Afoxolaner a milbemycinový oximový mechanismus: Cílení na nervy parazitů

Milbemycinoxim působí na nervový systém zcela jiným způsobem. Zaměřuje se na glutamát-chloridové kanály, které se většinou nacházejí v nervových a svalových buňkách červů a jiných vnitřních parazitů.

Tato makrolidová sloučenina má dvě části: milbemycin A3 (20 %) a A4 (80 %). Tyto části spolupracují při zabíjení srdcových červů, měchovců, škrkavek a bičíkovců.

Milbemycin oxim se váže na tyto glutamátové receptory a posílá chloridové ionty do nervových buněk parazita, což je činí negativněji nabitými.

Tato hyperpolarizace je opakem toho, co se děje u členovcůafoxolaner a milbemycin oxim žvýkací tabletyse používají. Místo toho, aby byly nervové buňky příliš vzrušené, milbemycin oxim je způsobí, že přestanou reagovat na pravidelnou stimulaci.

Paraziti, kteří jsou této látce vystaveni, postupně ztrácejí schopnost používat své stravovací mechanismy a svaly, což nakonec způsobí jejich vyloučení ze svého hostitele.

Látka dosahuje nejvyšší hladiny v krvi během jedné až dvou hodin po požití ústy. To znamená, že rychle zabíjí larvy dirofilárií a dospělé žaludeční parazity.

Milbemycin oxim je pro psy bezpečný, protože má řadu bezpečnostních prvků. Hematoencefalická bariéra udržuje savčí glutamátové-bránové chloridové kanály většinou v centrálním nervovém systému.

Jako substrát P-glykoproteinu, efluxní pumpy, která aktivně odstraňuje chemikálie z mozku, má milbemycinoxim velmi malý účinek na centrální nervový systém u psů, jejichž P-glykoprotein funguje normálně.

To je důvod, proč látka může dosáhnout hladiny dostatečně vysoké, aby zabila parazity v krvi a jiných tělesných tekutinách, aniž by ovlivnila normální funkci mozku psů.

Milbemycin A3 a A4 mají stejné farmakokinetické vlastnosti, ale jejich poločasy jsou 1,6 a 3,3 dne. Tento paralelní způsob likvidace zajišťuje, že antiparazitický účinek zůstane stejný během dávkovacího intervalu.

Studie biologické dostupnosti ukazují, že milbemycin A3 je absorbován 81 % času a A4 je absorbován 65 % času. Obě tyto úrovně jsou dostatečně vysoké, aby udržely účinné koncentrace proti parazitům, kteří jsou náchylní.

Jednou z nejužitečnějších věcí na milbemycinoximu v medicíně je, že zabíjí larvy dirofilárií. Podávání tohoto léku jednou měsíčně zastaví růst Dirofilaria immitis v larválních stádiích L3 a L4 a zabrání tomu, aby se z nich stali dospělí červi, kteří mohou poškodit srdce a zabít hostitele.

Protože látka nezbaví dospělé dirofilárie, které jsou již v plicních tepnách, je třeba tento ochranný úkon provádět každý měsíc.

V místech, kde se dirofilárie běžně vyskytují, jsou měsíční preventivní protokoly normou, protože milbemycinoxim může v těchto citlivých vývojových stádiích poškodit nervové buňky.

Rozdílné účinky, které tyto dvě chemikálie mají na nervový systém -hyperexcitace versus paralýza-, jsou způsobeny různými receptory, na které se vážou, a následnými buněčnými účinky.

Pokud afoxolaner zastaví působení GABA-chloridových kanálů u blech nebo klíšťat, zastaví to zprávy, které obvykle řídí nervovou aktivitu.

Bez této regulační brzdy nervové buňky neustále střílejí a vytvářejí stav nekontrolovatelné excitace, která rychle spotřebovává energetické zásoby buněk a zabíjí parazita během několika hodin od krmení krví.

Milbemycin oxim na druhé straně hlístice hluboce blokuje otevřením glutamátových-chloridových kanálů. Nervové a svalové buňky mají obtížnější dosáhnout úrovně pro produkci akčního potenciálu, protože přichází příliš mnoho chloridových iontů.

Paraziti, kteří jsou tímto procesem ovlivněni, nemohou provádět koordinované pohyby svalů, které potřebují ke krmení nebo zůstat na místě v trávicím traktu hostitele, takže jsou vyhozeni.

Pokud jde o bezpečnost, obě sloučeniny se velmi dobře vážou pouze na konkrétní místa. Afoxolaner se pohybuje v tělesných systémech, ale hmyz zabíjí pouze tehdy, když ho paraziti sežerou, když se živí krví.

To znamená, že látka nemusí být koncentrována v kůži nebo vlasech, aby byla chráněna před ektoparazity. Musí být pouze v krevním řečišti.

Farmakokinetická data ukazující distribuční objem 2,6 l/kg naznačují, že chemická látka je rozšířena v mnoha tkáních, takže paraziti s ní přijdou do kontaktu bez ohledu na to, kde se na psa připojí.

Milbemycin oxim se také nachází v celém těle, ale většinou se nachází v tkáních, kde žijí nebo se pohybují paraziti červů. Když sloučenina dosáhne terapeutické hladiny ve střevní stěně a lumen, začne zabíjet parazity, kteří žijí v trávicím traktu.

Aby ochrana proti dirofiláriím fungovala, musí být milbemycinoxim v krevním řečišti, když se larvy přenášené komáry -pohybují tkání a směrem k srdci a plicím.

Rychlost plazmatické clearance sloučeniny - 75 ml/h/kg pro A3 a 41 ml/h/kg pro A4 - udržují koncentrace na dobré úrovni po celý měsíc.

Spojení dvou účinných látek, které fungují různými způsoby, má další výhodu: pomáhá kontrolovat odpor. Když jsou paraziti vystaveni více sloučeninám, které se zaměřují na různé biologické dráhy současně, je mnohem méně pravděpodobné, že se stanou odolnými.

Genetická změna, která by mohla parazita učinit odolným vůči vazbě afoxolanerova GABA receptoru, by ho nechrání před aktivací glutamátového kanálu milbemycinoximem, a totéž platí i naopak.

Tato myšlenka je dobře-známá v oblasti antimikrobiální péče a funguje také u metod, které se zbavují parazitů.