Klinický farmakologický výzkum na paliperidonu

Vstřebávání

Paliperidon je k dispozici jak ve formě tabletu orálního prodlouženého uvolňování (ER), tak jako dlouhodobě působící injekční suspenze (paliperidon palmithita). Orální tableta ER používá osmoticky kontrolovaný systém uvolnění orálního doručení (OROS), který umožňuje postupné uvolňování léčiva během hodiny 24-. To má za následek relativně hladké koncentrace paliperidonu v plazmě s nízkými kolísáním špičkového dokrysu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání je maximální plazmatická koncentrace (CMAX) paliperidonu dosažena přibližně 24 hodin po podání. Absorpce paliperidonu je zvýšena, když je lék užíván s potravinami, se zvýšením absorpční rychlosti asi 60%.

Rozdělení

Paliperidon má velký distribuční objem, odhaduje se, že je kolem 487 litrů. Je vysoce vázán na plazmatické proteiny, s mírou vazby proteinu plazmatických proteinů 74%. Tato vazba s vysokým obsahem bílkovin naznačuje, že paliperidon je méně pravděpodobně ovlivněn lékovými interakcemi zahrnujícími proteinový posun.

Metabolismus a eliminace

Paliperidon je primárně eliminován nezměněn v moči, přičemž přibližně 59% podávané dávky vylučuje jako rodičovská sloučenina. Zbytek je metabolizován, především neenzymatickými dráhami a vylučuje se v moči a stolici.

Studie in vitro ukázaly, že paliperidon je substrát pro enzymy CYP2D6 a CYP3A4. Studie in vivo však však pro tyto enzymy nepodporovaly klinicky významnou roli v metabolismu paliperidonu. To naznačuje, že paliperidon je méně náchylný k lékovým interakcím zahrnujícím enzymy CYP ve srovnání s jinými antipsychotiky.

Terminální poločas paliperidonu je přibližně 23 hodin, což umožňuje dávkování jednou denně. Dlouho působící injekční forma paliperidonu (paliperidon palmithita) má prodloužený profil uvolňování s terapeutickými koncentracemi udržovanými až jeden měsíc po jediné injekci.

Akutní ošetření

Několik randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií vyhodnotilo účinnost paliperidonu při akutní léčbě schizofrenie. Tyto studie trvale ukázaly, že paliperidon je lepší než placebo při snižování symptomů, měřeno měřítkem pozitivního a negativního syndromu (PANSS).

Například ve studii 6-} týdne zahrnující 628 pacientů se schizofrenií, Kane et al. zjistili, že paliperidon v dávkách 6, 9 a 12 mg/den byl významně účinnější než placebo při snižování celkového skóre PANSS. Podobné výsledky byly pozorovány v jiných studiích, přičemž paliperidon vykazoval účinnost v dávkách v rozmezí od 3 do 15 mg/den.

Údržba

Paliperidon byl také studován pro svou účinnost při udržovací léčbě schizofrenie. V dlouhodobé studii zahrnující 205 pacientů Kramer et al. zjistili, že paliperidon byl významně účinnější než placebo při prevenci relapsu. Střední čas na relaps byl výrazně delší ve skupině paliperidonu ve srovnání se skupinou placeba.

Další indikace

Kromě schizofrenie byl paliperidon studován pro jeho účinnost při léčbě schizoafektivní poruchy. Ukázalo se, že je účinná jako monoterapie nebo jako doplněk ke stabilizátorům nálady a/nebo antidepresiv při léčbě tohoto stavu.

Běžné nepříznivé účinky

Mezi nejčastější nepříznivé účinky paliperidonu patří:

• Extrapyramidové příznaky (EPS): Patří mezi ně Akathisia, Dystonie, Parkinsonismus a tardivní dyskineze. Výskyt EP s paliperidonem je obecně nižší než u typických antipsychotik, ale může se stále vyskytnout, zejména při vyšších dávkách.
• Přibývání na váze: Přírůstek hmotnosti je běžný vedlejší účinek paliperidonu, přičemž některé studie uvádějí průměrný přírůstek hmotnosti 2-3 kg nad 6-12 měsíce léčby.
• Sedace a somnolence: Pacienti mohou zažít ospalost nebo únavu, zejména během počátečních fází léčby.
• Ortostatická hypotenze: Paliperidon může způsobit pokles krevního tlaku po stání, což vede k závratě nebo mdloby.
• Výška prolaktinu: Paliperidon může zvýšit hladinu prolaktinu, což může vést k příznakům, jako je galaktorrhea, amenorea, gynekomastie a sexuální dysfunkce.

Vážné nepříznivé účinky

Ačkoli vzácný, paliperidon byl spojen s vážnými nepříznivými účinky, včetně:

• Neuroleptický maligní syndrom (NMS): Potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný horečkou, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou a změnou duševního stavu.
• Prodloužení Qt: Paliperidon může prodloužit interval QT, což může zvýšit riziko komorových arytmií. Pacienti s anamnézou prodloužení QT, srdečního selhání nebo jiných srdečních stavů by měli být pečlivě sledováni.
• Tardive Dyskinesie (TD): Potenciálně nevratná porucha pohybu charakterizovaná nedobrovolnými opakujícími se pohyby. Riziko TD se zvyšuje s dlouhodobým používáním antipsychotik.

Lékové interakce

Paliperidon je méně náchylný k lékovým interakcím ve srovnání s jinými antipsychotikami v důsledku jeho minimálního metabolismu enzymy CYP. Je však stále důležité sledovat potenciální interakce, zejména s léky, které prodlužují interval QT nebo ovlivňují centrální nervový systém.

Starší pacienti

Starší pacienti mohou být citlivější na nepříznivé účinky paliperidonu, zejména EPS, ortostatické hypotenze a sedace. V této populaci mohou být nezbytné nižší počáteční dávky a pomalejší titrace.

Pediatričtí pacienti

Bezpečnost a účinnost paliperidonu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Byl však studován u adolescentů ve věku 12-17 let se schizofrenií, s výsledky naznačují, že je v této věkové skupině obecně dobře tolerovaný a účinný.

Pacienti s renálním nebo jaterním poškozením

Pacienti s renálním nebo jaterním poškozením mohou vyžadovat úpravy dávky v důsledku změněného metabolismu léčiva a eliminace. U pacientů s mírným až středním poškozením ledvin není obecně nutné žádné úpravy dávky. U pacientů se závažným poškozením ledvin je však maximální doporučená dávka 6 mg/den. U pacientů s poškozením jater se nedoporučuje žádné úpravy dávky pro mírné až střední poškození, ale u pacientů s těžkým poškozením by měla být opatrná opatrnost.