Jak prášek Milbemycin Oxime ovlivňuje nervové buňky parazitů?

Pokud jste někdy přemýšleli, proč určitá antiparazitická léčiva fungují tak spolehlivě u domácích zvířat - a proč je paraziti prostě nemohou přežít -, odpověď leží hluboko v nervových buňkách těchto organismů.Milbemycin oximový prášekpůsobí na molekulární úrovni a narušuje samotné signály, které udržují parazity naživu a v pohybu. Pochopení tohoto mechanismu pomáhá profesionálům v oblasti zdraví domácích zvířat, veterinárním dodavatelům a týmům výzkumu a vývoje činit chytřejší rozhodnutí o tom, které sloučeniny získat a použít.

Milbemycin Oxim Prášek

1. Obecná specifikace (skladem)
(1) API (čistý prášek)
(2) Tablety
Pro psy: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Pro kočky: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Stroj na lisování pilulek
https://www.achievechem.com/pill-stiskněte
2. Přizpůsobení:
Budeme jednat individuálně, OEM/ODM, žádná značka, pouze pro vědecké zkoumání.
Interní kód: BM-1-112
Milbemycin oxim CAS 129496-10-2
Hlavní trh: USA, Austrálie, Brazílie, Japonsko, Německo, Indonésie, Velká Británie, Nový Zéland, Kanada atd.
Výrobce: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analýza: HPLC, LC-MS, HNMR
Technologická podpora: Oddělení výzkumu a vývoje-4

Molekulární vstupní bod

Prášek oximu milbemycinu se váže na glutamátové -chloridové kanály (GluCls), pouze když se dostane do těla parazita. GluCls jsou typem iontového kanálu, který se nachází pouze v nervových a svalových buňkách bezobratlých. Obvykle se tyto kanály otevírají pouze tehdy, když je v mozku přítomen glutamát. Milbemycin oxim se na druhé straně váže na specifické alosterické místo na těchto kanálech a otevírá je úplně, i když je odstraněn přenos glutamátu. Tato výměna nebude mít konce. Podle výzkumu napsaného v parazitologické literatuře se makrocyklické laktony, jako je milbemycin oxim, vážou velmi silně a nesnadno přerušují vazby. Díky tomu je efekt silný a{7}}trvalý.

Proč je tato aktivace u parazitů nevratná

Parazit nemůže kontrolovat tok iontů přes nervovou membránu, jakmile se kanál otevře. Neuromuskulární spojení, což je místo, kde spolu nervy a svaly mluví, se naplní chloridovými ionty. Bezobratlí, na rozdíl od savců, jsou při ovládání svých svalů hodně závislí na GluCl kanálech. Prášek oximu milbemycinu může způsobit toto narušení, aniž by způsobil podobné poškození u psů, koček nebo lidí, protože tyto cesty v nervovém systému zvířat neexistují. Jeho bezpečnost při veterinárním použití je založena na jeho schopnosti selektivně působit na určité buňky.

Iontová kaskáda, která deaktivuje parazita

Když se glutamátové-chloridové kanály otevřou, nelze je znovu zavřít. To umožňuje, aby se chloridové ionty zaplavovaly do buňky neobvykle rychle. Elektrický náboj buněčné membrány se v důsledku tohoto rychlého nárůstu iontů hodně mění. Neuron má pečlivě vyvážený klidový potenciál, což je malý záporný náboj uvnitř buňky ve srovnání s vnějším. Když do buňky vstoupí příliš mnoho záporně nabitých chloridových iontů, vnitřek se stane ještě záporněji nabitým. Tomu se říká hyperpolarizace.

Hyperpolarizace je hrozná pro nervovou komunikaci. Akční potenciály jsou krátké elektrické hroty, které se pohybují podél nervových vláken a umožňují neuronům, aby spolu mluvily.

Akční potenciál nemůže nastat, když membránový potenciál klesne příliš hluboko pod práh střelby. V neuronu je ticho. Toto ticho je jako smrt pro parazita, který potřebuje nervy a svaly, aby spolu neustále mluvil, aby se mohl pohybovat, jíst a množit se.

Podpůrné důkazy z farmakologického výzkumu

Výzkumníci, kteří se zabývali farmakodynamikou makrocyklických laktonových chemikálií, zjistili, že množství přítoku chloridů přímo souvisí s počtem úmrtí parazitů. Při použití v terapeutických dávkách, jako jsou 2,3 ​​mg, 5,75 mg, 11,5 mg a 23,0 mg tablety pro psy,

milbemycin oximový prášekdosahuje plazmatické koncentrace dostatečně vysoké na to, aby udržela aktivaci GluCl kanálu tak dlouho, dokud je lék ještě v těle. Chemická látka dosahuje nejvyšší hladiny v tukových tkáních 4–8 hodin po požití ústy. To je důvod, proč má solidní 30denní ochranné okno.

Od tichých neuronů k nepohyblivým parazitům

Neuronální hyperpolarizace nejen zpomaluje parazita; bere mu veškerou schopnost pohybovat se společně. Neuromuskulární axony u červů a členovců závisí na rychlých, opakovaných elektrických zprávách, aby udržely svaly v tónu a umožnily jim pohyb. Když tyto zprávy ustanou, svalové buňky nedostanou žádné pokyny, jak se stáhnout. Parazit přechází do stavu zvaného ochablá paralýza, což znamená, že se přestane pohybovat, ať chce nebo ne.

Tento paralyzující účinek lze pozorovat u široké škály cílových organismů. Když se mikrofilárie dirofilárií dostanou do krevního řečiště, ztrácejí schopnost pohybu a nemohou se dostat do nových tkáňových míst.

Škrkavky a měchovci, kteří žijí ve střevě, se nemohou držet na stěně střeva, zůstat na místě nebo se rozmnožovat. Roztoči se již nemohou prohrabat horními vrstvami kůže. Biochemická příčina je u všech těchto typů parazitů stejná: otevření GluCl kanálů, které nelze znovu uzavřít, což zastaví nervové signály.

Klinická pozorování, která potvrzují mechanismus

Tento molekulární obraz podporují veterinární klinické údaje. Studie na psech, kterým byl podáván milbemycinoxim, ukazují, že mikrofilárie začnou opouštět krevní oběh během několika hodin po podání léku. Během 48 až 72 hodin po podání dávky prudce klesá počet vajíček škrkavek a měchovců ve výkalech.

Do 72 hodin po dodržení správných léčebných plánů klesne počet roztočů u lidí se sarkoptovým svrabem o více než 95 %. K těmto výsledkům pravděpodobně dojde u léku, který blokuje nervovou funkci na úrovni kanálu, než u léku, který se pouze zaplete s metabolickými cestami.

Absence GluCl kanálů u savců

Z lékařského hlediska nejzajímavější omilbemycin oximový prášekjak je to selektivní. Glutamátové-chloridové kanály se nenacházejí u savců, jako jsou psi, kočky a lidé. U savců se inhibiční chloridové kanály nazývají GABA-gated kanály a mají odlišnou strukturu v tom, jak se spojují. Milbemycin oxim se dobře váže na GluCl kanály, ale v terapeutických množstvích neinteraguje s GABA-kanálem smysluplným způsobem. Tento rozdíl ve struktuře je hlavním důvodem, proč sloučenina nepředstavuje velké neurologické riziko pro obratlovce.

Krevní-bariéra mozku jako další ochrana

Hematoencefalická{0} bariéra chrání nervovou tkáň obratlovců, i když se tam dostane milbemycinoxim. U zvířat s fungujícím genem MDR1 (ABCB1) se chemikálie přes tuto bariéru příliš dobře nedostanou. Z tohoto důvodu je to dobrá volba pro plemena, jako jsou kolie, která mají geny MDR1, které ztěžují lékům opustit centrální nervový systém. Farmakokinetická struktura milbemycinoximu je pro citlivá plemena bezpečnější než starší léky třídy avermektinů-.

Úplná sekvence eliminace parazitů

Rozumný řetězec molekulárních událostí vede od užití léku k úhynu brouka. Milbemycin oxim se vstřebává trávicím systémem, cirkuluje krví a dostává se do tkání parazitů v množstvích, která jsou příliš vysoká na to, aby fungovala regulace GluCl kanálu. Nemůžete zavřít kanály. Nervová buňka je naplněna chloridem. Začíná se hyperpolarizovat. Akční potenciál se zastaví. Svaly ztrácejí svůj tvar. Parazit se nemůže pohybovat, krmit, rozmnožovat se ani se nemůže dostat pryč z imunitního systému. Imunitní systém a tělo hostitele funguje-jako peristaltika střev, průtok krve a péče o ně-a pak se zbaví parazitů, když nemohou dělat svou práci.

Proč z tohoto mechanismu vyplývá širokospektrální účinnost

Prášek oximu milbemycinu působí na širokou škálu parazitů, aniž by pro každý typ potřeboval různé procesy, protože struktura GluCl kanálů je u mnoha skupin bezobratlých stejná. Hlístice, pavoukovci (jako roztoči) a larvy štěnic (jako blechy) všichni používají stejný typ kanálu, i když konkrétní podjednotky kanálu, které používají, se liší. Tvar molekul léku umožňuje interakci s těmito rozdíly s dostatečnou afinitou, aby měl antiparazitické účinky na larvální i dospělá stádia různých druhů. Protože může fungovat se spoustou různých léků, je to užitečná sloučenina pro jednotlivé-léky i kombinované produkty.

Milbemycin oximový prášekpoškozuje nervové buňky parazita přesným a dobře{0}}známým způsobem: natrvalo se váže na glutamátové-chloridové kanály, zaplavuje je chloridovými ionty, čímž se nervová membrána více negativně nabije a zastaví veškerou--svalovou komunikaci. Protože savci nemají cílový kanál ve svém nervovém systému, paraziti ochrnou a zemřou, ale savci, na kterých žijí, jsou v bezpečí. Tento mechanismus způsobuje, že lék působí proti širokému spektru parazitů a proč je bezpečný pro psy, kočky a citlivá plemena.

My ve společnosti Bloomtechz prodáváme prášek milbemycin oximu farmaceutické{0}}třídy. Naše zpracování má certifikaci GMP-a založené na více než 12 letech zkušeností s organickou syntézou. Naše továrna má schválení od US-FDA, EU-GMP, PMDA a CFDA, což znamená, že každá šarže splňuje nejpřísnější mezinárodní standardy. Můžeme vám pomoci s vaším projektem od laboratorního měřítka až po hromadnou výrobu, ať už potřebujete API prášek, vlastní-dávkované tablety nebo originální přípravky. Naše týmy R&D a QA jsou tu pro vás. Jako skutečný dodavatelmilbemycin oximový prášek, máme zákazníky v USA, Japonsku, Německu, Austrálii a na dalších místech. Okamžitě se spojte s Bloomtechz a zjistěte, jak se liší naše kvalita, přesnost a spolehlivost.

Pošlete nám zprávu naSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). Klonování avermektinového-senzitivního glutamát{18}}chloridového kanálu z Caenorhabditis elegans. Příroda, 371 (6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermektinem-indukovaná paralýza hltanu. Experimentální parazitologie, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C., & Lespine, A. (2012). Moxidektin a avermektiny: Příbuzenství, ale ne identita. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). Glutamátové-bránové chloridové kanály a způsob účinku avermektinových/milbemycinových anthelmintik. Parazitologie, 131 (dodatek), S85–S95.

5. Campbell, WC (Ed.). (1989). Ivermectin a Abamectin. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glykoproteiny a další transportéry multilékové rezistence ve farmakologii anthelmintik: Vyhlídky na zvrácení transportní-závislé rezistence na anthelmintika. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.