Epinefrin hydrochloridje bílý krystalický prášek. Jeho vzhled lze posoudit podle barvy, tvaru a velikosti. Vzhled DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDU je výsledkem faktorů, jako je čistota, způsob přípravy a skladování. Rozpustný ve vodě, může tvořit čirý roztok. Je také rozpustný v některých organických rozpouštědlech, jako je methanol a chloroform. Jeho rozpustnost souvisí s teplotou a hodnotou pH. Index lomu je 1,57. Index lomu je míra, do které je světlo vychýleno, když prochází ze vzduchu do materiálu. Měřením indexu lomu lze určit čistotu a strukturu látek. je důležitou sloučeninou používanou v biologickém, lékařském a chemickém výzkumu. Droga tohoto konečného produktu je široce používána při léčbě onemocnění kardiovaskulárního systému, léčbě astmatu, lokální anestezii a dalších léčebných metodách. Je však třeba poznamenat, že tento produkt je primární chemický produkt a používá se pouze pro účely vědeckého výzkumu.
Tento článek bude diskutovat o několika syntetických metodách DL-epinefrin hydrochloridu:
1. Metoda syntézy noradrenalinu na adrenalin na DL-epinefrin hydrochlorid:
Tato metoda syntézy musí vycházet z noradrenalinu a přes meziprodukt (4-methoxyfenylaceton) za katalýzy potravinářských přídatných látek dvě reakce přeměňují noradrenalin na adrenalin. Adrenalin se poté podrobí alkylaci a N-Boc deprotekci s ochranou OH skupiny za vzniku DL-adrenalin hydrochloridu.
1.1. Syntéza noradrenalinu k adrenalinu:
Noradrenalin je důležitý neuropřenašeč a jeho syntetická cesta v lidském těle spočívá především v působení dopaminhydroxylázy, která katalyzuje přeměnu dopaminu. Ionty mědi v dopamin-hydroxyláze hrají v této reakci důležitou katalytickou roli. Během této reakce je dopamin oxidován na kyselinu dopaovou za katalýzy karboxylázy a poté přeměněn na noradrenalin za katalýzy dopaminhydroxylázy.
Struktura noradrenalinu je velmi podobná struktuře adrenalinu, kromě toho, že v molekulární struktuře je navíc hydroxylová skupina. Na základě noradrenalinu lze tedy adrenalin získat pouze oxidací vodíkových atomů na hydroxylové skupiny prostřednictvím enzymatických reakcí.
1.2. Syntéza adrenalinu na DL-epinefrin hydrochlorid
Adrenalin je sloučenina s významnými farmakologickými aktivitami, proto je široce používána v oblasti moderní medicíny. Obě chirální centra v Adrenalinu jsou však asymetrická, takže má dva izomery, a to levotočivý a pravotočivý. Kromě toho jsou farmakologické aktivity těchto dvou izomerů zcela odlišné. Při přípravě Adrenalinu je proto třeba věnovat zvláštní pozornost kontrole chirální selektivity.
Syntetické kroky DL-epinefrin hydrochloridu jsou následující:
(1) Oxidace adrenalinu na DL-epinefrin N-hydroxysukcinimidem jako oxidačním činidlem:
Během tohoto procesu byl DL-epinefrin nejprve přidán k N-hydroxysukcinimidu rozpuštěnému v acetonu, pomalu míchán a zahříván na 62-64 stupeň během přidávání a reakční podmínky byly udržovány po dobu 4 hodin. Po dokončení reakce se reakční roztok ochladí na teplotu místnosti, vytvořená aminokyselina se odfiltruje a vytvořený hydrochlorid DL-epinefrinu se oddělí od reakčního roztoku koncentrovanou HC1.
(2) Purifikace DL-epinefrin hydrochloridu:
Přidáním smíšeného roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové a ethanolu k reakčnímu produktu se hydrochlorid DL-adrenalinu čistí za získání krystalů hydrochloridu DL-adrenalinu.
Stručně řečeno, syntéza hydrochloridu epinefrinu je v zásadě rozdělena do dvou kroků, prvním je oxidace noradrenalinu na adrenalin a poté oxidace adrenalinu na DL-epinefrin hydrochlorid. Aby se získal vysoce čistý DL-epinefrin hydrochlorid, je zapotřebí více kroků separace a čištění.
2. Pyrokatechol je syntetická metoda suroviny:
Carandizova syntéza je běžnou metodou pro přípravu DL-epinefrin hydrochloridu za použití pyrokatecholu jako výchozího materiálu. Kroky tohoto způsobu jsou: hydrolýza pyrokatecholu pomocí FeCl3 na hydrochinon a potom provedení kondenzační reakce hydrochinonu a kyseliny glyoxylové za vzniku ketalu DL-adrenalinu. Ketal se redukuje na DL-epinefrin a poté se okyselí HCl, aby se syntetizoval DL-epinefrin hydrochlorid.
Část 1: Syntéza pyrokatecholu
Krok 1: Oxidace resorcinolu na benzochinon
Do tříhrdlé baňky byl přidán 1000 ml vody a poté bylo přidáno 0,05 mol CuSO4. Za míchání pomalu přidejte 1 mol NaOH do pH 8. Dále bylo do baňky přidáno 0,25 mol resorcinolu a mícháno, poté zahřáto na 80 stupňů. Přidejte 0,05 mol CuSO4 v dávkách 3krát a pokračujte v zahřívání a míchání. V průběhu reakce byla pozorována žlutohnědá vločkovitá sraženina. Po dokončení reakce byla pevná látka odfiltrována a promyta, poté vysušena a rozmělněna na prášek.
Krok 2: Redukce benzochinonu na pyrokatechol
Do tříhrdlé baňky bylo přidáno 100}0 ml vody, poté bylo přidáno 0,5 mol NaBH4 a roztok byl míchán po dobu 30 minut. Za míchání se pomalu přidalo 0,25 mol benzochinonu. Jak adice postupovala, byly pozorovány změny v reakční kinetice a barvě. Když reakční roztok vykazoval zjevnou hnědočervenou barvu, hodnota pH byla upravena na 4-5 pomocí 1 mol HCl. Poté se produkt zfiltruje a promyje a vysuší, čímž se získá pyrokatechol.
Část 2: Syntéza hydrochloridu epinefrinu
Krok 1: Převeďte pyrokatechol na 3,4-dihydroxyfenylethanol
Reakce využívala Cannizzarovu reakci. Vypočtené množství pyrokatecholu se rozpustí v 500 ml vody, pomalu se přidá 1,2 mol formaldehydu a nakonec se přidá 1 mol NaOH. Míchejte a zahřívejte na 90 stupňů a pozorujte změnu barvy vzorku. Po dokončení reakce byla reakční složka ochlazena a zfiltrována a poté bylo pH roztoku upraveno na 6-7. Poté rekrystalizací z ethanolu získáte 3,4-dihydroxyfenylethanol.
Krok 2: Převeďte 3,4-dihydroxyfenylethanol na hydrochlorid epinefrinu
Nejprve rozpusťte 1mol 3,4-dihydroxyfenylethanolu v 1000 ml vody a poté přidejte vhodné množství NaOH, aby byl alkalický. Zahřejte na 60 stupňů a míchejte, poté pomalu přidejte vhodné množství I2 a sledujte změnu barvy reakčního roztoku během reakce. Když je reakce u konce, zahřeje se na 90 stupňů a přidá se HCl, aby se upravila na kyselost (pH≈4), a poté se rekrystalizuje z ethanolu, aby se získal hydrochlorid epinefrinu.
V tomto okamžiku jsme úspěšně připravili hydrochlorid epinefrinu. Purifikace, stanovení jeho fyzikálních a chemických vlastností a srovnání se známým Epinephrine Hydrochloridem může zajistit, že kvalita připraveného léku odpovídá požadavkům.
3. 2,5-Ester kyseliny dihydroxybenzoové je syntetická metoda suroviny:
Syntéza začíná 2,5-dihydroxybenzoátem a esterifikuje jej Ac2O. Následně se převede na DL-epinefrin hydrochlorid řadou kroků včetně hydroxyalkylace, deprotekce, tautomerizace, glutaminace atd. Tato metoda má určitý výtěžek a čistotu.
Způsob přípravy 2,5-dihydroxybenzoátu epinefrin hydrochloridu lze obecně rozdělit do následujících kroků:
3. 1. Esterifikujte kyselinu 2,5-dihydroxybenzoovou HCl, abyste získali oxychlorid kyseliny 2,5-dihydroxybenzoové.
3. 2. Reakcí hydroxychloridu 2,5-dihydroxybenzoové kyseliny s CDI (1,1'-karbonyldiimidazolem) v THF vzniká CDI-aktivovaný meziprodukt.
3. 3. Reagujte epinefrin s CDI meziproduktem v THF za vzniku 2,5-dihydroxybenzoátu.
3. 4. Čištění 2,5-dihydroxybenzoátu lze provést rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Je třeba poznamenat, že výběr chemických činidel, kontrola provozních podmínek a další podrobnosti ovlivní selektivitu a výtěžek reakce a s přípravou 2,5-dihydroxybenzoátu epinefrin hydrochloridu je třeba zacházet opatrně, aby zajistit výtěžek a účinnost syntézy. Přitom reakční operace s chemickými činidly má určitá rizika a je třeba ji provádět v odborné laboratoři a dbát na nezbytná bezpečnostní opatření.
4. D, L-fenylalanin je syntetická metoda suroviny:
Tento přístup je založen na detekci komfortu D,L-fenylalaninových zbytků pomocí infračervené spektroskopie s Fourierovou transformací a dalších metod strukturní charakterizace. Například nejprve esterifikací D,L-fenylalaninu na odpovídající methylester a poté řadou redukčních a hydroxylačních reakcí se 6-hydroxyadrenalin přemění na strukturu DL-adrenalinu. Tato metoda má výhody vysokého výtěžku a vysoké čistoty.
Celkově je DL-epinefrin hydrochlorid velmi důležitou sloučeninou široce používanou v biomedicínském, farmaceutickém a chemickém výzkumu. Některé syntetické metody uvedené výše jsou v současnosti hlavními metodami. Při výběru konkrétní metody je třeba vzít v úvahu faktory, jako je nákladová proveditelnost, výtěžnost, časová náročnost a detekční metody.