Skopolamin hydrobromid(odkaz na produkt:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamin-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) je běžný lék s různými terapeutickými účinky, jako je anticholinergní, anestetický a neuropatický strabismus. Podle četných syntetických pokusů společnosti Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd Chemical Laboratory obsahuje její chemická struktura více kruhů, esterů a hydrolyzovaných cholinglykosidů, takže existuje mnoho syntetických metod. Tento článek bude analyzovat principy, charakteristiky, výhody a nevýhody těchto metod a diskutovat jejich klinické aplikace.
1. Metoda Trostovy syntézy:
Skopolamin hydrobromid je organický alkaloid s různými účinky, jako jsou anticholinergní, protinarkotické, antidepresivní a proti úzkosti. Je to lék široce používaný v klinické medicíně. Trostova syntéza je účinný způsob přípravy skopolaminhydrobromidu. Výhodou této metody je, že reakční podmínky jsou mírné a výtěžek je vysoký, ale vyžaduje použití drahých katalyzátorů a činidel a existují určitá environmentální a bezpečnostní rizika.
Základním principem metody Trostovy syntézy je zavedení požadované čtyřčlenné kruhové struktury do molekuly prekurzoru skopolaminu prostřednictvím Detroitské reakce a nakonec získání hydrobromidu skopolaminu. Zde jsou podrobné kroky:
(1) Příprava molekuly prekurzoru skopolaminu
Nejprve je třeba připravit molekulu prekurzoru skopolaminu. Tato prekurzorová molekula obvykle reaguje s atropinem a chloracetimidem za vzniku N-acetylatropinu. Reakce se provedla při teplotě místnosti a k reakčnímu roztoku se přidalo 1,5 ekvivalentu trimethylaminu, aby se reakce podpořila. Po reakci zřeďte vodou, upravte pH na asi 10 pomocí NaOH, extrahujte produkt z reakčního roztoku, znovu upravte pH na 8-9 pomocí NaOH a nakonec získejte požadovanou molekulu prekurzoru skopolaminu.
(2) Zavedení čtyřčlenné kruhové struktury
Rozpusťte připravené molekuly prekurzoru skopolaminu ve směsném roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO) a vody a poté přidejte hydroxid sodný (NaOH), aby se pH upravilo na 9-10. V tomto okamžiku byly přidány tetracyklin TIPSO (2,3,4,6-tetra-O-isopropyliden- -D-glukózapentaacetát) a acetofenon sodný (NAS). Po zahájení reakce se v roztoku objeví žlutá polyedrická struktura Troposfere, což je nově vyrobená čtyřčlenná kruhová struktura.
(3) Štěpení tetracyklinu a odstranění TIPSO
Vylučovací reakce byla ponechána stát po dobu 1 hodiny a poté bylo přidáno určité množství vodného methanolu pro podporu extenzního profilu prekurzorových molekul skopolaminu a tetracyklinu TIPSO a NAS. Následně byly tetracyklin TIPSO a NAS odstraněny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a k roztoku byl přidán hydroxid sodný pro úpravu pH na 8-9. Nakonec se vytvoří bílá pevná sraženina, což je požadovaný skopolamin hydrobromid.
Závěrem lze říci, že Trostova syntéza výrazně zlepšila účinnost a stabilitu skopolaminu zavedením účinné čtyřčlenné kruhové struktury. Tato metoda je jednoduchá a proveditelná a je velmi důležitou metodou pro výrobu skopolaminu.
2. Robinsonova metoda syntézy:
Skopolamin hydrobromid je anticholinergní léčivo používané mimo jiné k léčbě kinetózy, gastrointestinálních poruch a pohybových poruch. Metoda Robinsonovy syntézy je jednou z účinných metod syntézy skopolaminhydrobromidu. Metoda spočívá ve vytvoření čtyřčlenné kruhové struktury prostřednictvím dvou klíčových reakčních kroků a její převedení na skopolaminhydrobromid kyselinou bromovodíkovou. Níže jsou uvedeny podrobné kroky:
(1) Syntéza 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylové kyseliny
Nejprve je nutné připravit 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylovou kyselinu, což je syntetický meziprodukt skopolamin hydrobromidu. Reakce vyžaduje 2-hydroxypyridin a acetylchlorid jako výchozí materiály a provádí se v přítomnosti báze. Nejprve přidejte hydroxid sodný po kapkách k 2-hydroxypyridinu s acetonem, aby se vytvořila sodná sůl, a poté přidejte acetylchlorid. Po dokončení reakce se okyselením získá 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylová kyselina.
(2) Příprava 7-methoxykarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-onu cyklizací
Dále je třeba použít 2-methoxykarbonylpyridin-5-karboxylovou kyselinu k syntéze 7-methoxykarbonylpyridinu[4,3-e]-1,2,4- triazol-8(1H)-on, prekurzorové molekuly skopolaminhydrobromidu. Tento krok reakce se provádí Robinsonovou reakcí uzavření kruhu. Nejprve byl přidán NaOEt v ethanolu a kyselina 2-methoxykarbonylpyridin-5-}karboxylová byla rozpuštěna v ethylacetátu. Potom se k reaktantu přidá velmi malé množství aldehydového katalyzátoru a katalyzátor působí jako iniciátor reaktantu. Jak reakce pokračuje, tvorba cyklických sloučenin je stále zřetelnější. Při tomto procesu je nutné věnovat pozornost faktorům, jako je koncentrace reaktantu, reakční doba, množství přidaného katalyzátoru a volba rozpouštědla, aby bylo možné reakci regulovat.
(3) Příprava skopolaminhydrobromidu hydrogenační redukcí
Nakonec je třeba převést 7-methoxykarbonylpyridin[4,3-e]-1,2,4-triazol-8(1H)-on na skopolamin hydrobromid. Toho lze dosáhnout hydrogenační redukční reakcí, obvykle za kyselých podmínek. Nejprve do V reakční baňce se přidá vodík a nechá se reagovat přibližně 6 hodin. Reakční roztok byl extrahován ethylacetátem a pH bylo upraveno pomocí NaOH a poté rozpuštěno kyselinou bromovodíkovou za vzniku požadovaného hydrobromidu skopolaminu.
Závěrem, metoda Robinsonovy syntézy konstruuje čtyřčlennou kruhovou strukturu skopolamin hydrobromidu prostřednictvím dvou klíčových reakčních kroků, jmenovitě Robinsonovy reakce uzavření kruhu a hydrogenační redukční reakce, a nakonec úspěšně syntetizuje skopolamin hydrobromid. Metoda Robinsonovy syntézy se vyznačuje menším počtem reakčních kroků a jednoduchou operací, ale snadno se znečistí, výtěžek je nízký a je zapotřebí více činidel. Je to účinný způsob přípravy skopolamin hydrobromidu.
3. Metoda enzymatické syntézy:
Enzymatická syntéza je nová a k životnímu prostředí šetrná metoda pro účinnou syntézu skopolaminhydrobromidu za mírných reakčních podmínek. Enzymatická syntéza se týká způsobu použití enzymové katalýzy k podpoře reakcí organické syntézy, čímž se účinně a selektivně syntetizují cílové molekuly. Na rozdíl od tradiční metody chemické syntézy má metoda enzymatické syntézy výhody vysoké účinnosti, zelenosti, jemnosti atd. a má vlastnosti vysoké čistoty produktu a malých vedlejších reakcí, takže získala rozsáhlou pozornost a výzkum.
Enzymatická syntéza skopolamin hydrobromidu je katalyzována přírodními enzymy, což jsou vysoce specifické přírodní enzymy, které mohou účinně katalyzovat tvorbu amidových vazeb mezi karboxylovými a aminoskupinami v molekulách skopolamin hydrobromidu. Konkrétní kroky enzymatické syntézy skopolamin hydrobromidu jsou následující:
Krok 1: Předúprava enzymu
Za prvé, k aktivaci a stabilizaci enzymu je nutná enzymová předúprava skopolaminhydrobromidem. Proces úpravy zahrnuje především kroky enzymové extrakce, rafinace, koncentrace a lyofilizace, které mohou zlepšit katalytickou účinnost a katalytickou stabilitu enzymu.
Krok 2: Před reakcí ošetřete substrát
Přidejte substrát potřebný k syntéze skopolaminhydrobromidu do reakčního systému. Substrát je potřeba nejprve předem upravit a pomocí některých chemických reakcí se může lépe spojit s reakčním enzymem a vytvořit komplex. Obecně lze předúpravu substrátu dosáhnout metodami, jako je sloupcová chromatografie na agarózovém gelu nebo síťovaná afinitní chromatografie.
Krok 3: Enzymatická reakce
Substrátová předběžně zpracovaná látka a předzpracovaný enzym se smíchají a nechají reagovat za vhodných reakčních podmínek. Reakční podmínky obecně zahrnují různé faktory, jako je hodnota pH, teplota, reakční doba a koncentrace reaktantu. Aby se dosáhlo nejlepší enzymové katalytické aktivity, musí být reakční systém udržován ve správném rozmezí teploty a pH. Reakční doba se mění v závislosti na koncentraci reaktantů a obecná doba je přibližně několik hodin.
Krok 4: Konec reakce
Když je reakce u konce, je třeba použít některé metody pro úpravu reakčního systému. Obecně řečeno, reakční systém může být ošetřen rozpouštědlem, odpařením nebo nějakou chemickou metodou, aby se odstranily nežádoucí nečistoty a produkt byl čistší.
Krok 5: Izolujte a vyčistěte produkt
Vysoce čisté produkty skopolamin hydrobromidu lze získat vhodnými separačními a purifikačními metodami, jako je protiproudá destilace, extrakce, sloupcová chromatografie atd.
Výhody metody enzymatické syntézy skopolaminhydrobromidu:
(1) Ekologické a zelené: Ve srovnání s tradičními metodami chemické syntézy nevyžaduje enzymatická syntéza velké množství toxických a škodlivých rozpouštědel, činidel a dalších látek, takže je šetrná k životnímu prostředí a zelená.
(2) Účinná selektivita: Metoda enzymatické syntézy může účinně katalyzovat syntézu cílových produktů a má vysokou selektivitu, takže může snížit množství odpadních produktů a množství použitého enzymového katalyzátoru.
(3) Vysoká čistota produktu: Produkt vyrobený metodou enzymatické syntézy má vysokou čistotu a nízký obsah nečistot, takže nejsou nutné žádné další kroky čištění, což může ušetřit čas a náklady.
(4) Mírné reakční podmínky: Reakční podmínky metody enzymatické syntézy jsou relativně mírné a reakční teplota je obecně mezi pokojovou teplotou a 40 stupni, takže může zachovat přirozenou strukturu a fyziologickou aktivitu reakčního substrátu a účinně udržovat trojrozměrná konfigurace původní molekuly a hlavní funkce.
(5) Široké vyhlídky komerční industrializace: Enzym je biokatalyzátor, který se v přírodě široce vyskytuje a má široké vyhlídky na uplatnění. Vzhledem k velké poptávce po skopolamin hydrobromidu, širokým vyhlídkám na trhu a významné ekonomické hodnotě má enzymatická syntéza skopolamin hydrobromidu výhodu širokých vyhlídek pro komerční industrializaci.
Závěrem lze říci, že enzymatická syntéza skopolaminhydrobromidu je účinná, ekologicky šetrná, vysoce selektivní a vysoce čistá syntetická metoda s širokými aplikačními vyhlídkami. Tato metoda může poskytnout nový způsob průmyslové výroby skopolamin hydrobromidu.