Isochinolinmá mnoho zajímavých chemických vlastností, z nichž nejreprezentativnější je, že může provádět mnoho typů reakcí. Isochinolin lze také oxidovat na chinolinan nebo redukovat na 1- nebo 2-methylchinolin. Isochinolin je také mírně zásaditý a jen mírně kyselý. Přírodní produkty jsou třídou alkaloidů, které se široce vyskytují v rostlinách a zvířatech. Obecně mají dobré farmakologické účinky, včetně sedativních, analgetických, protinádorových, antivirových a antibakteriálních účinků. Typické příklady zahrnují morfin, fenothiaziny, chinoliny a podobně. Vzhledem k farmakologické aktivitě přírodních produktů se isochinolinové sloučeniny staly důležitým základem pro návrh a syntézu léčiv. Například lidokain je lokální anestetikum používané v chirurgii a jeho syntéza zahrnuje konverzi isochinolinových sloučenin. Amoxicilin je antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí, jehož klíčovým prekurzorem je také isochinolin. Celkově je isochinolin jednou z důležitých organických sloučenin se širokým uplatněním v přírodních produktech, farmaceutické syntéze a organické chemii. Studium isochinolinu může nejen hluboce prozkoumat jeho jedinečné chemické vlastnosti, ale také se očekává, že přinese určitou přínosnou aplikační hodnotu.
Isochinolin je široce používaná aromatická sloučenina, která má důležitou hodnotu v lékařství a materiálové aplikaci. Proto jeho syntetická metoda přitáhla velkou pozornost. Tento článek shrnuje všechny metody syntézy isochinolinu, včetně syntézy Pictet-Spengler, syntézy Bischler-Napieralski, syntézy Gattermann-Skita, funkcionalizace CH katalyzované Pd atd.
1. Pictet-Spenglerova syntéza
Isochinolin je důležitá heterocyklická sloučenina obsahující dusík se širokým spektrem biologických aktivit a farmakologických účinků. Pictet-Spenglerova syntéza je běžně používaná metoda pro syntézu isochinolinu.
Kroky metody Pictet-Spenglerovy syntézy:
1. Syntéza amidových sloučenin. Aromatické aminy a anhydridy kyselin se kondenzují v reakčním rozpouštědle za vzniku amidových sloučenin. Reakci lze provádět při teplotě místnosti a katalyzátorem může být DCC (1,{2}}dicyklohexylkarbodiimid) nebo EEDQ (N-aminobutoxykyano) atd.
2. Syntéza aromatických cyklopropanonů. Syntetizovaná amidová sloučenina reaguje s dalším aromatickým aminem za bazických podmínek za vzniku aromatického cykloacetonového meziproduktu. Obecné katalyzátory zahrnují subalkalické oxidanty, jako je CuCl2, nebo kovové báze, jako je NaH.
3. Generování cílového produktu prostřednictvím světelné protonace a cyklizace. Nejprve se vytvořený aromatický cyklopropanonový meziprodukt lehce protonuje za slabě kyselých podmínek a poté se provede cyklizační reakce, aby se získal isochinolinový produkt. Během reakce se může uvolnit molekula vody a podmínky pro cyklizaci mohou používat kyseliny, jako je HC1, nebo redukční činidla, jako je kyselina pyrofosforečná.
Mechanismus reakce:
Reakční mechanismus Pictet-Spenglerovy syntézy lze rozdělit do dvou hlavních kroků. V prvním kroku se aromatický amin a anhydrid kyseliny kondenzují v reakčním rozpouštědle za vzniku amidové sloučeniny. Mechanismus této kondenzační reakce je považován za nukleofilní adičně-eliminační reakci. V tomto mechanismu působí osamocený elektronový pár na dusíkovém heteroatomu jako nukleofilní útok na hydroxylovou skupinu anhydridu, během kterého je karbonylová skupina přenesena na dusík, čímž vzniká meziprodukt amid a uvolňuje se kyselina mravenčí, která slouží jako další část anhydridu kyseliny octové.
Druhý krok, tvorba meziproduktu aromatického cyklopropanonu, je jednoduchým spojením dvou různých molekul s následnou dekarboxylací. V tomto mechanismu amin v první molekule působí jako nukleofil, který atakuje karbenový uhlík v ketonu, čímž se získá meziprodukt A, který může být odstraněn v závislosti na podmínkách. Meziprodukt A se pak podrobí působení kyseliny nebo redukčního činidla za vzniku isochinolinového produktu.
Závěrem lze říci, že metoda syntézy Pictet-Spengler je důležitou metodou chemické syntézy, která může účinně syntetizovat isochinolin. Jeho kroky jsou jednoduché, reakční podmínky mírné, snadno ovladatelné a získaný produkt má vysokou čistotu, takže je široce používán v oblasti organické syntézy.
2. Bischlerova-Napieralského syntéza
Bischler-Napieralskiho syntéza je metoda pro syntézu isochinolinových sloučenin, která využívá amidy jako výchozí materiály a převádí je na cílové sloučeniny cyklizací a dehydratací. Metodu syntézy poprvé vynalezli Bischler a Napieralski v roce 1893 a byla široce používána při přípravě rostlin a syntetických drog.
Mechanismus reakce:
Bischler-Napieralskiho reakce sestává z kroku cyklizace katalyzované kyselinou a kroku dehydratace katalyzované bází. Mechanismus reakce lze shrnout do následujících kroků:
(1) Molekula amidu je protonována působením kyselého katalyzátoru za vzniku meziproduktu, kterým je organický kationt, ve kterém je atom N kladně nabitý. Tento krok vyžaduje dostatečně silný kyselý katalyzátor, jako je kyselina chlorovodíková nebo chlorid železitý.
(2) Mezi atomem N meziproduktu a sousedním atomem C dochází k elektrofilnímu ataku, jehož výsledkem je pětičlenný kruhový meziprodukt. Tohoto kroku je dosaženo intramolekulární nukleofilní substitucí. π elektrony ve skupině se přesunou k atomu C v pětičlenném kruhu za vzniku nové vazby CC a atom C ve středu pětičlenného kruhu je kladně nabitý.
(3) Meziprodukt s pětičlenným kruhem je deprotonován za vzniku meziproduktu s šestičlenným kruhem. Tento krok obvykle vyžaduje určitou teplotu a čas k podpoře deprotonační reakce.
(4) Meziprodukt se šestičlenným kruhem substituovaný alkylem podstoupí dehydratační reakci usnadněnou bází za vzniku konečného isochinolinového produktu a za současného uvolnění molekul vody.
Obecně řečeno, existuje mnoho metod syntézy isochinolinu a různé metody jsou vhodné pro různé reakční podmínky. Tyto metody lze upravit a vybrat podle skutečných potřeb.