Úvod
Předčasná práce je stav popsaný standardními odběry dělohy a cervikálními změnami před 37. týdnem těhotenství.Atosiban je lék používaný k léčbě předčasné práce. Jako odborník na tokolytickou problematiku pomáhá Atosiban s odkládáním předčasných pohybů tím, že omezuje vlivy děložního dušení, čímž dává dítěti extra šanci vytvořit si a snižuje sázku na komplikace spojené s problematickým porodem. Hlavním problémem je, zda je Atosiban oxytocinový záporák. V tomto blogovém příspěvku se budeme zabývat vztahem mezi Atosibanem a oxytocinem, jeho mechanismem účinku a jeho rolí v řízení předčasného porodu.
Jak se mechanismus účinku Atosibanu liší od jiných tokolytických látek?
Atosiban se odlišuje od ostatních tokolytik, jako jsou blokátory vápníkových kanálů, síran hořečnatý a agonisté beta-adrenergních receptorů, protože má své místo ve třídě léků nazývaných padouši oxytocinového receptoru. Zatímco tyto jiné léky snižují děložní kontrakce prostřednictvím různých mechanismů, atosiban se specificky zaměřuje na oxytocinový receptor, aby blokoval působení oxytocinu na dělohu.
Agonisté beta-adrenergních receptorů, například ritodrin a terbutalin, fungují tak, že aktivují beta-2 receptory v děloze, čímž vyvolávají uvolnění myometria (pevné vrstvy dělohy). Každopádně tito odborníci také ovlivňují beta receptory v různých částech těla a dosahují pomocných účinků, jako je mateřská tachykardie, bušení srdce a třes. Buňky hladkého svalstva dělohy se méně stahují s nifedipinem a jinými blokátory vápníkových kanálů. Předpokládá se, že síran hořečnatý, další tokolytické činidlo, soutěží s vápníkem o vstup do buněk hladkého svalstva, aby se snížila kontraktilita dělohy.
Atosiban na druhou stranu funguje přesněji. Je to hrozný padouch oxytocinového receptoru, což znamená, že se váže na receptor a brání oxytocinu v aplikaci jeho následků na dělohu. Atosiban účinně snižuje děložní kontrakce bez významného ovlivnění jiných orgánových systémů selektivním blokováním účinku oxytocinu.
Tento určený přístup nabízí několik výhod oproti jiným specialistům na tokolytiku. Za prvé, systémové vedlejší účinky jsou méně pravděpodobnéAtosibanprotože postihuje pouze dělohu. Za druhé, předčasný porod lze zvládnout přesněji a efektivněji, protože je známo, že oxytocin hraje klíčovou roli při zahájení a udržení děložních kontrakcí. A konečně, specifická myšlenka hnutí Atosibanu by mohla přispět k jeho skvělému bezpečnostnímu profilu, protože omezuje potenciál pro mimocílové vlivy a nepříjemné reakce.
Klinické studie prokázaly, že atosiban zlepšuje neonatální výsledky a oddaluje předčasné porody. European Atosiban Investigation Gathering zjistil, že Atosiban byl téměř stejně účinný jako agonisté beta-adrenergních receptorů v oddálení porodu o 48 hodin a 7 dní, ale že míra sekundárních kardiovaskulárních účinků u matky byla významně nižší. K podobným zjištěním dospěla Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group, která zjistila, že Atosiban je stejně účinný jako beta-agonisté při oddálení porodu a že matkám nabízí vyšší úroveň bezpečnosti.
Závěrem lze říci, že Atosiban se odlišuje od ostatních tokolytik svým mechanismem účinku jako antagonista oxytocinového receptoru. Specifickým zabráněním působení oxytocinu na dělohu může Atosiban skutečně snížit konstrikce dělohy a oddálit předčasný porod a zároveň omezit hazard se zásadními vedlejšími účinky a nepřátelskými reakcemi.Atosibanje užitečnou možností pro zvládnutí předčasného porodu díky svému cílenému přístupu, prokázané účinnosti a příznivému bezpečnostnímu profilu.
Jaká je role oxytocinu při předčasném porodu a jak Atosiban inhibuje jeho účinky?
Hypotalamus vytváří a zadní hypofýza uvolňuje hormon oxytocin. Je nezbytný pro řadu fyziologických procesů, včetně kontrakcí, ke kterým dochází v děloze během porodu, kojení a sociálních vazeb. Pokud jde o předčasnou práci, je oxytocin uznáván jako zásadní hnací síla děložní činnosti, která přispívá k zahájení a podpoře kompresí.
Několik linií důkazů podporuje roli, kterou hraje oxytocin při předčasném porodu. Za prvé, děloha má spoustu oxytocinových receptorů, zejména v myometriu, kde pomáhají regulovat kontraktilitu dělohy. Za druhé, bylo prokázáno, že hladiny oxytocinu stoupají během porodu, v termínu i předčasném, což naznačuje, že se podílí na začátku a rozvoji kontrakcí. Za třetí, když je exogenní oxytocin podáván během procedur indukce porodu nebo zesílení kontrakcí, může stimulovat děložní aktivitu a vést k porodu.
Zaměření na oxytocinový receptor se stalo středem zájmu studie pro podávání předčasného porodu kvůli významu oxytocinu v pokynech pro komprese dělohy. Atosiban jako špatný člověk na oxytocinovém receptoru snižuje recidivu a závažnost kompresí dělohy tím, že potlačuje dopad oxytocinu na dělohu.
Komponenta, pomocí kteréAtosibanomezuje dopady oxytocinu prostřednictvím vážné hrozby. Atosiban má vysokou afinitu k oxytocinovému receptoru, brání oxytocinu ve vazbě na receptor a aktivuje jej. Tato barikáda oxytocinového ochabnutí vede ke snížení intracelulárních hladin vápníku, což je důležité pro kompresi hladkého svalstva dělohy. Snížením inundace vápníkem a omezením kontraktilního aparátu Atosiban úspěšně podporuje uvolňování dělohy a klid.
Atosiban je účinný pouze proti receptoru oxytocinu a má malou afinitu k jiným receptorům, jako je receptor vazopresinu V1a. Tato selektivita je významná, protože snižuje potenciál pro mimocílové dopady a antagonistické reakce. Tokolytická činidla jsou na druhé straně agonisté beta-adrenergních receptorů, kteří mají širší rozsah aktivity a schopnost ovlivňovat více orgánových systémů. V důsledku toho je pravděpodobnější, že způsobí vedlejší účinky.
Klinická hodnocení prokázala dostatečnost Atosibanu ve frustrujících oxytocinem vyvolaných vlivech na stahování dělohy a oddalování předčasného transportu. Romero a spol. Studie U předčasně rodících žen se ukázalo, že atosiban celkově zmenšil činnost dělohy a opožděné těhotenství kontrastovalo s falešnou léčbou. Podobně i EvropanAtosibanVyšetření Get-together zjistilo, že Atosiban byl v podstatě stejně silný jako agonisté beta-adrenergních receptorů při odkládání pohybu, s nižším výskytem volitelných dopadů na matku.
Předčasný porod lze zvládnout pomocí Atosibanu, protože může selektivně blokovat působení oxytocinu na dělohu, snižuje kontraktilitu a podporuje klid. Zaměřením na oxytocinový receptor může Atosiban účinně oddálit předčasný porod, zlepšit novorozenecké výsledky a snížit pravděpodobnost systémových vedlejších účinků a nežádoucích reakcí.
Existují nějaké jiné antagonisty oxytocinu používané pro řízení předčasného porodu?
Zatímco Atosiban je nejobecněji uvažovaným a klinicky zapojeným protivníkem oxytocinu pro podávání předčasného zaměstnání, existují různé směsi, u kterých byla zkoumána jejich schopnost bránit aktivitě oxytocinu a odložit předčasný přenos. Barusiban, retosiban a epelsiban jsou jen některé příklady.
Barusiban byl zkoumán pro své tokolytické vlastnosti. Je to selektivní antagonista oxytocinového receptoru. Barusiban, stejně jako Atosiban, soutěží s Atosibanem o vazbu na oxytocinový receptor, čímž brání oxytocinu v působení na dělohu. V předklinických studiích bylo prokázáno, že barusiban účinně inhibuje oxytocinem indukované děložní kontrakce jak u lidské myometriální tkáně, tak u zvířecích modelů. V randomizované, placebem kontrolované studii bylo zjištěno, že barusiban významně snižuje děložní aktivitu a prodlužuje těhotenství u žen, které byly ohroženy předčasným porodem.
Retosiban je dalším protivníkem oxytocinového receptoru, který byl zkoumán pro podávání předčasné práce. Má delší poločas rozpadu a je účinnější než Atosiban, přestože je mu strukturálně podobný. Retosiban prokázal v preklinických studiích příznivý bezpečnostní profil a silnou inhibici oxytocinem indukovaných děložních kontrakcí. Předběžná klinická fáze II hodnotila životaschopnost a bezpečnost retosibanu u žen s předčasným zaměstnáním a zjistila, že zásadně omezuje pohyb dělohy a oddaluje přenos v kontrastu s falešnou léčbou.
Epelsiban je nepeptidový oxytocinový receptor špatný člověk, který byl přečten pro svou schopnost potlačit předčasnou práci. NepodobnéAtosibana dalších padouchů na bázi peptidů, epelsiban je orálně dynamický a má delší rozsah aktivity. Bylo prokázáno, že epelsiban oddaluje porod a snižuje děložní kontrakce, aniž by způsoboval významné vedlejší účinky na zvířecích modelech. Existuje však nedostatek klinických údajů o účinnosti a bezpečnosti epelsibanu u lidí a je zapotřebí více výzkumu, aby se určil jeho potenciál jako tokolytického činidla.
Kromě těchto specifických antagonistů oxytocinu byly vyvinuty nové sloučeniny, které se zaměřují na receptor oxytocinu s cílem kontrolovat předčasný porod. Ty obsahují dva peptidové a nepeptidové atomy, také jako alosterické modulátory, které mohou upravit působení oxytocinového receptoru. Navzdory skutečnosti, že mnoho z těchto sloučenin je stále v plenkách, představují slibné cesty pro nadcházející výzkum a klinické aplikace.
Je životně důležité si uvědomit, že zatímco padouši oxytocinu prokázali záruku při podávání předčasné práce, jejich využití není bez omezení. Stejně jako ostatní specialisté na tokolytiku nejsou oxytocinoví padouši přesvědčiví v rámci předčasné práce a mohou mít omezenou životaschopnost vzhledem ke specifickým hazardním faktorům, jako je nemoc nebo neočekávanost placenty. Kromě toho existuje potřeba dalšího zkoumání dlouhodobé bezpečnosti a vývojových výsledků kojenců vystavených antagonistům oxytocinu ještě v děloze.
Celkově vzato, zatímcoAtosibanzůstává nejvíce zkoumaným a obecně zapojeným odpůrcem oxytocinu pro podávání předčasné práce, vyvíjejí se různé směsi, které se zaměřují na oxytocinový receptor a poskytují záruku jako specialisté na tokolytiku. Barusiban, retosiban a epelsiban jsou jen některé příklady. Jak se průzkum v tomto prostoru neustále vyvíjí, věří se, že se otevřou nové a životaschopnější způsoby léčby, které zabrání předčasnému porodu a dále rozvinou výsledky pro obě matky a děti.
Reference
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Antagonista oxytocinového receptoru (atosiban) v léčbě předčasného porodu: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s tokolytickou záchranou. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
2. Celosvětová studijní skupina Atosiban versus beta-agonisté. (2001). Účinnost a bezpečnost antagonisty oxytocinu atosibanu oproti beta-adrenergním agonistům při léčbě předčasného porodu. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, nový vysoce účinný a dlouhodobě působící antagonista oxytocinu: farmakokinetické a farmakodynamické srovnání s atosibanem na modelu předčasného porodu u opice cynomolgus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M., & Arce, JC (2009). Účinek barusibanu, selektivního antagonisty oxytocinu, na hrozící předčasný porod v pozdním gestačním věku: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Retosiban (GSK221149), selektivní antagonista oxytocinu, pro léčbu spontánního předčasného porodu: Farmakokinetická/farmakodynamická adaptivní randomizovaná kontrolovaná studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti u těhotných žen. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposová, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). Farmakokinetické a farmakodynamické modelování epelsibanu a jeho aktivního metabolitu u zdravých mužů a žen. Klinická farmakokinetika, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR, & Terzidou, V. (2017). Pokroky v léčbě předčasného porodu: antagonisté oxytocinu. Aktuální názor v porodnictví a gynekologii, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG, & Papatsonis, DN (2014). Antagonisté oxytocinového receptoru pro inhibici předčasného porodu. Cochrane Database of Systematic Reviews, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S., & Liley, H. (2005). Antagonisté oxytocinového receptoru pro inhibici předčasného porodu. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). Oxytocin aktivuje NF-κB-zprostředkované zánětlivé dráhy v lidských gestačních tkáních. Molecular and Cellular Endocrinology, 403, 64-77.