Úvod
Vytvořený peptid, který je součástí přímé třídy blokátorů trombózy, je označen jako bivalirudin. Tato antikoagulační medikace slouží především k zamezení srážlivosti a ischemických obtíží při srdečních operacích a perkutánní koronární intervenci (PCI). V tomto příspěvku na blogu prozkoumáme povahubivalirudin, jeho mechanismus účinku, bezpečnostní profil a výhody oproti jiným antikoagulantům, zejména heparinu.
Jak se bivalirudin liší od heparinu v mechanismu účinku?
Bivalirudin a heparin jsou antikoagulační léky používané k prevenci srážení krve během různých kardiovaskulárních procedur. Jejich techniky chování se však značně liší, což má značné důsledky pro jejich použití v medicíně, bezpečnosti a výkonu.
Heparin funguje jako upstream blokátor trombinu tím, že se naváže na antitrombin III, protein nacházející se v krvi, který přirozeně potlačuje proces koagulace a zvětšuje dopad, který má. Poté antitrombin III omezuje proces srážení deaktivací řady koagulačních proteinů, jako je trombin (faktor IIa) a faktor Xa. Tato nepřímá manipulace, která se při chování spoléhá na antitrombin III, reguluje koagulační účinek heparinu.
Na druhou stranu,bivalirudinje specifický blokátor fibrinogenu, což znamená, že se pevně váže na trombin a zabraňuje jeho aktivaci. Molekula syntetické 20-aminokyseliny bivalirudin napodobuje fibrinogen, což je organický prekurzor trombinu. Reverzibilně se zachytí na aktivním místě trombinu a zabrání mu štěpit fibrinogen, který je základní složkou krevních sraženin, na fibrin. Bez ohledu na to, jaký je původní spouštěcí mechanismus (vnitřní nebo vnější cesta), bivalirudin úspěšně inhibuje konečnou standardní cestu koagulačního procesu kompetitivním bráněním trombinu.
Ve srovnání s heparinem má okamžitý mechanismus účinku bivalirudinu řadu výhod. Za prvé, bivalirudin poskytuje předvídatelnější antikoagulační odpověď ve srovnání s heparinem. Hladiny antitrombinu III v krvi, přítomnost proteinů vázajících heparin a rozdíly v heparinových přípravcích, to vše může mít vliv na účinnost heparinu. Antikoagulační aktivity mohou být v důsledku těchto situací nepředvídatelné a neplánované, což vyžaduje pravidelné sledování a úpravy preskripce. Na druhou stranu je zapotřebí menšího dohledu vzhledem k nezměněné a očekávané antikoagulační reakci způsobené okamžitou fibrinovou blokádou Bivalirudinem.
Za druhé, antikoagulační vlastnosti bivalirudinu mohou být rychle obnoveny po ukončení léčby kvůli jeho kratšímu poločasu než heparin. Poločas bivalirudinu je přibližně 25 minut ve srovnání s poločasem heparinu 1-2 hodin. Toto kratší trvání účinku je zvláště výhodné v situacích, kdy je požadováno rychlé zvrácení antikoagulace, jako je tomu v případě krvácivých komplikací nebo nutnosti urgentního chirurgického zákroku.
Za třetí, přímá inhibice trombinu bivalirudinem může v určitých klinických situacích zajistit účinnější antikoagulační účinek. Například v nastavení PCI mohou vysoké hladiny trombinu generované v místě vaskulárního poranění překonat nepřímý inhibiční účinek heparinu. Přímá inhibice trombinu bivalirudinem může účinněji potlačit tuto lokalizovanou aktivitu trombinu a potenciálně snížit riziko ischemických komplikací.
Mechanismus účinku bivalirudinu může navíc nabídnout výhody u pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT), závažnou imunitně zprostředkovanou komplikací léčby heparinem. U HIT protilátky proti komplexům heparin-destičkový faktor 4 aktivují krevní destičky, což vede k trombocytopenii a trombotickým komplikacím.bivalirudinnereaguje zkříženě s těmito protilátkami a lze jej bezpečně použít jako alternativní antikoagulancium u pacientů s HIT v anamnéze.
Stručně řečeno, bivalirudin se liší od heparinu ve svém mechanismu účinku přímou inhibicí trombinu spíše než zvýšením aktivity antitrombinu III. Tento přímý mechanismus poskytuje předvídatelnější antikoagulační odpověď, kratší trvání účinku a potenciální výhody v určitých klinických situacích, jako je PCI a HIT. Pochopení těchto rozdílů je klíčové pro optimalizaci použití těchto antikoagulancií v klinické praxi.
Je bivalirudin bezpečnější než heparin pro pacienty podstupující perkutánní koronární intervenci?
Umístění stentu nebo angioplastika s balónky jsou dvě rozšířené invazivní operace používané k úlevě od onemocnění koronárních tepen (CAD). PCI zahrnuje rozšíření zablokovaných nebo omezených stěn tepen a restartování krevního oběhu. Aby se předešlo trombóze a ischemickým komplikacím během PCI, je nutná antikoagulace. Heparin a bivalirudin jsou dvě prominentní ředidla krve používaná přesně z tohoto důvodu. Bylo však mnoho diskusí a dotazů na to, zda je bivalirudin méně nebezpečný než heparin, je-li použit při PCI.
Bivalirudin a heparin byly hodnoceny z hlediska bezpečnosti i účinnosti v různých velkých klinických studiích prováděných s pacienty trpícími PCI. Ukázalo se, že bivalirudin není horší než heparin s inhibitorem glykoproteinu IIb/IIIa (GPI) pro minimalizaci ischemických obtíží, s mnohem nižším rizikem smrtelného krvácení, podle studie REPLACE-2, která měla prakticky 6, 000 předmětů. Více než 13000 jedinců s akutními koronárními syndromy se zúčastnilo studie ACUITY, která prokázala, že i když samotný bivalirudin souvisel s podobným počtem ischemických příhod, ve srovnání s heparinem plus GPI podstatně minimalizoval krevní ztráty.
Snížené riziko krvácení u bivalirudinu ve srovnání s heparinem bylo konzistentním zjištěním v mnoha studiích. To je zvláště důležité, protože krvácivé komplikace po PCI jsou spojeny se zvýšenou morbiditou, mortalitou a náklady na zdravotní péči. Předpokládá se, že mechanismus nižšího rizika krvácení u bivalirudinu souvisí s jeho přímou a reverzibilní inhibicí trombinu, která umožňuje kontrolovanější a předvídatelnější antikoagulační účinek ve srovnání s nepřímou a proměnlivou aktivitou heparinu.
Kromě příznivého profilu krvácení,bivalirudinbyl také spojen se sníženým výskytem heparinem indukované trombocytopenie (HIT) ve srovnání s heparinem. HIT je závažná imunitně zprostředkovaná komplikace heparinové terapie, která může vést k trombocytopenii a trombotickým příhodám. Tím, že se vyhýbá imunitně zprostředkované reakci spojené s heparinem, nabízí Bivalirudin bezpečnější alternativu pro pacienty s HIT v anamnéze nebo pro pacienty s vysokým rizikem rozvoje této komplikace.
Je však důležité poznamenat, že bezpečnostní výhody bivalirudinu ve srovnání s heparinem u PCI byly zpochybněny některými nedávnými studiemi. Studie HEAT-PPCI, která zahrnovala více než 1 800 pacientů s infarktem myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) podstupujícími primární PCI, zjistila, že heparin byl spojen se sníženým výskytem závažných nežádoucích srdečních příhod a trombóz stentu ve srovnání s bivalirudinem, bez významného rozdílu v krvácivé komplikace. Tato zjištění naznačují, že optimální volba antikoagulancia u PCI může záviset na konkrétní populaci pacientů a klinickém kontextu.
Dále byla předmětem diskuse nákladová efektivita bivalirudinu ve srovnání s heparinem u PCI. Bivalirudin je výrazně dražší než heparin a některé studie naznačují, že jeho rutinní použití nemusí být z hlediska ekonomiky zdravotnictví opodstatněné, zejména u pacientů s nižším rizikem nebo bez anamnézy HIT.
V klinické praxi by rozhodnutí o použití Bivalirudinu nebo heparinu v PCI mělo být založeno na pečlivém zvážení individuálních faktorů pacienta, jako je riziko ischemických a krvácivých komplikací, přítomnost komorbidit a specifický klinický kontext. U pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo s HIT v anamnéze může Bivalirudin nabídnout bezpečnější alternativu k heparinu. U pacientů s nižším rizikem nebo pacientů se STEMI však může být preferován heparin kvůli jeho nižší ceně a potenciálně vyšší účinnosti.
Závěrem lze říci, že zatímco Bivalirudin byl spojován s nižším rizikem krvácení a HIT ve srovnání s heparinem u PCI, otázka jeho celkové bezpečnosti a účinnosti zůstává předmětem probíhajícího výzkumu a debaty. Optimální volba antikoagulancia v PCI by měla být individualizována na základě faktorů pacienta a klinického úsudku, přičemž by se měla zvážit rizika a přínosy každé možnosti. Vzhledem k tomu, že se objevují nové důkazy, bude důležité, aby lékaři byli informováni o vyvíjejícím se prostředí antikoagulačních strategií v PCI, aby svým pacientům zajistili nejlepší možné výsledky.
Jaké jsou výhody použití Bivalirudinu v kardiochirurgii?
Efektivní tromboembolismus je nezbytný pro srdeční operace, včetně bypassového štěpu, také známého jako CABG, a náhrady nebo opravy chlopně, aby se zabránilo trombóze a dosáhly nejlepší možné chirurgické výsledky. Heparin byl dlouho vybírán jako antikoagulant při srdečních operacích kvůli jeho rychlému začátku účinku, pohodlí při sledování a protaminové flexibilitě. Použití bivalirudinu v kardiochirurgii však v posledních letech získává stále větší pozornost, zejména u pacientů s anamnézou heparinem indukované trombocytopenie (HIT) nebo u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací.
Optimální koagulace u pacientů s předchozí epizodou HIT je pouze jednou z klíčových výhod použití bivalirudinu při srdečních operacích. Hlavní imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek heparinové terapie, známý jako trombocytopenie, může vést k trombotickým příhodám, jako je arteriální trombóza, plicní embolie a hluboká žilní embolie. Užívání heparinu při srdečních operacích může u jedinců s HIT v anamnéze vést k výskytu reakce imunitního systému, která může mít vážné následky. Vzhledem k tomu, že bivalirudin je specifickým blokátorem trombinu a neinteraguje s HIT antigeny, je přípustné jej u těchto jedinců používat jako alternativní koagulant.
bivalirudinÚčinnost a bezpečnost při operaci srdce u jedinců, kteří mají v anamnéze HIT, byla prokázána řadou testů. V retrospektivní analýze více než 100 pacientů s HIT, kteří podstoupili kardiochirurgický výkon s bivalirudinovou antikoagulací, byla incidence trombotických komplikací a velkého krvácení nízká, bez případů recidivy HIT. Tato zjištění naznačují, že bivalirudin může poskytnout účinnou antikoagulaci a zároveň minimalizovat riziko imunitně zprostředkovaných komplikací u této vysoce rizikové populace pacientů.
Další výhodou bivalirudinu v kardiochirurgii je jeho potenciál snížit krvácivé komplikace ve srovnání s heparinem. Krvácení je běžnou a potenciálně závažnou komplikací kardiochirurgie, která je spojena se zvýšenou morbiditou, mortalitou a náklady na zdravotní péči. Přímá a reverzibilní inhibice trombinu poskytovaná bivalirudinem může vést k lépe kontrolovanému a předvídatelnému antikoagulačnímu účinku ve srovnání s heparinem, což snižuje riziko nadměrného krvácení.
Několik studií porovnávalo výsledky krvácení u bivalirudinu oproti heparinu u pacientů po kardiochirurgické operaci. V randomizované kontrolované studii s více než 100 pacienty podstupujícími CABG byl bivalirudin spojen s významně sníženými krevními ztrátami a potřebami transfuze ve srovnání s heparinem. Jiná studie s více než 200 pacienty podstupujícími operaci chlopně zjistila, že Bivalirudin byl spojen se sníženým počtem krvácení a transfuzí ve srovnání s heparinem, bez rozdílu v trombotických komplikacích.
Potenciální krvácivé výhody bivalirudinu v kardiochirurgii mohou být zvláště důležité u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací, jako jsou pacienti s renální dysfunkcí, pokročilým věkem nebo souběžnou protidestičkovou terapií. Snížením rizika nadměrného krvácení může Bivalirudin zlepšit chirurgické výsledky a snížit potřebu transfuzí krevních produktů, které s sebou nesou svá vlastní rizika a náklady.
Kromě jeho výhod při HIT a redukci krvácení,bivalirudinmůže také nabídnout výhody, pokud jde o monitorování a reverzibilitu ve srovnání s heparinem. Antikoagulační účinek heparinu je typicky monitorován pomocí aktivovaného koagulačního času (ACT), který může být ovlivněn různými faktory, jako je hemodiluce, hypotermie a dysfunkce destiček. Naproti tomu antikoagulační účinek bivalirudinu je předvídatelnější a méně ovlivněný těmito proměnnými, což potenciálně zjednodušuje monitorování během operace.
Kromě toho, zatímco antikoagulační účinek heparinu lze zvrátit protaminem, toto reverzní činidlo je spojeno se svými vlastními riziky, včetně hypotenze, bradykardie a anafylaxe. Krátký poločas bivalirudinu, přibližně 25 minut, umožňuje rychlou reverzi jeho antikoagulačního účinku po vysazení, bez potřeby specifického reverzního činidla. To může být výhodné v situacích, kdy je požadována rychlá reverze antikoagulace, jako je tomu v případě krvácivých komplikací nebo při nutnosti urgentní reexplorace.
Je však důležité poznamenat, že použití bivalirudinu v kardiochirurgii má také určitá omezení a problémy. Bivalirudin je výrazně dražší než heparin a jeho nákladová efektivita v běžné kardiochirurgii zůstává předmětem debat. Kromě toho se optimální strategie dávkování a monitorování bivalirudinu v kardiochirurgii stále zdokonalují a je zapotřebí dalšího výzkumu za účelem vytvoření standardizovaných protokolů a pokynů.
V klinické praxi by rozhodnutí o použití Bivalirudinu v kardiochirurgii mělo být založeno na pečlivém zvážení individuálních faktorů pacienta, jako je přítomnost HIT, riziko krvácivých komplikací a specifický chirurgický kontext. U pacientů s HIT v anamnéze nebo u pacientů s vysokým rizikem krvácení může Bivalirudin nabídnout významné výhody oproti heparinu. U pacientů s nižším rizikem nebo u pacientů bez kontraindikací heparinu však nemusí být rutinní použití bivalirudinu z hlediska nákladové efektivity opodstatněné.
Na závěr,bivalirudinnabízí několik potenciálních výhod v kardiochirurgii, zejména u pacientů s HIT v anamnéze nebo u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Jeho přímá inhibice trombinu, předvídatelný antikoagulační účinek a krátký poločas z něj činí atraktivní alternativu k heparinu v těchto souvislostech. Optimální použití bivalirudinu v kardiochirurgii však vyžaduje individuální přístup, zvážení rizik a přínosů pro každého jednotlivého pacienta. Jak se objeví další výzkum, bude důležité, aby lékaři zůstali informováni o vyvíjející se úloze bivalirudinu v kardiochirurgii a začlenili tyto poznatky do svého klinického rozhodování, aby pro své pacienty zajistili nejlepší možné výsledky.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 vyšetřovatelé. (2003). Bivalirudin a provizorní blokáda glykoproteinu IIb/IIIa ve srovnání s heparinem a plánovaná blokáda glykoproteinu IIb/IIIa během perkutánní koronární intervence: randomizovaná studie REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin pro pacienty s akutními koronárními syndromy. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). Nefrakcionovaný heparin versus bivalirudin v primární perkutánní koronární intervenci (HEAT-PPCI): otevřená randomizovaná kontrolovaná studie s jedním centrem. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Srovnání bivalirudinu a heparinu s protaminovou reverzí u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem: studie EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin během kardiopulmonálního bypassu u pacientů s předchozí nebo akutní heparinem indukovanou trombocytopenií a heparinovými protilátkami: výsledky studie CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
6. Dyke, CM, Aldea, G., Koster, A., Smedira, N., Avery, E., Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Off-pump bypass koronární tepny s bivalirudinem pro pacienty s