Úvod
Během kardiovaskulárního lékařského zákroku a dalších metod perkutánní koronární intercese (PCI) se používají antikoagulancia jako heparin abivalirudin se používají k ochraně krve před srážením. Navzdory skutečnosti, že slouží stejnému zastřešujícímu účelu, jsou mechanismy účinku, bezpečnostní profily a klinické aplikace těchto dvou léků značně odlišné. V tomto příspěvku na blogu prozkoumáme primární rozdíly mezi heparinem a bivalirudinem a zaměříme se na jejich složky aktivity, nebezpečí úmrtí a klinické příznaky.
Jak se liší mechanismy účinku heparinu a bivalirudinu?
Za druhé, riziko HIT je sníženo, protože bivalirudin se neváže na PF4 nebo jiné krevní proteiny. To je základní výhoda oproti heparinu, protože HIT může být rizikovým zachycením, které vyžaduje krátké ukončení léčby heparinem a elektivní antikoagulační strategie.
Za třetí, Bivalirudin má omezenější poločas rozpadu, vyčnívající z heparinu, který uvažuje o rychlém obrácení jeho antikoagulačního účinku po zastavení. Bivalirudin má poloviční existenci zhruba 25 minut, zatímco heparin má poloviční existenci 1-2 hodin. Když je nutné provést urgentní operaci nebo rychle zvrátit antikoagulaci, jako například v případě krvácivých komplikací, je toto kratší trvání účinku zvláště užitečné. Heparin a bivalirudin jsou oba antikoagulační léky, ale působí různými mechanismy, aby zabránily srážení krve. Aby lékaři mohli činit informovaná rozhodnutí o tom, který lék použít v konkrétních klinických situacích, je nezbytné, aby tyto rozdíly pochopili.
Heparin je obvodový inhibitor trombinu, který působí tak, že omezuje a zlepšuje účinek antitrombinu III, charakteristické antikoagulační bílkoviny v krvi. Antitrombin III pak inaktivuje několik koagulačních faktorů, včetně trombinu (faktor IIa) a faktoru Xa, čímž inhibuje srážecí kaskádu. Antikoagulační účinek heparinu je zprostředkován tímto nepřímým mechanismem, který ke své aktivitě vyžaduje přítomnost antitrombinu III.
Jedním z důležitých atributů heparinu je jeho vágní omezení na různé proteiny v krvi, včetně destičkového faktoru 4 (PF4). Toto vágní omezení může vyvolat uspořádání budov heparinu-PF4, což u některých pacientů může vyvolat heparinem aktivovanou trombocytopenii (HIT). HIT je vážný problém léčby heparinem, který může vyvolat matoucí apoplexii a trombocytopenii.
Naopak, Bivalirudin je okamžitý inhibitor trombinu, který se přímo váže na trombin a blokuje jeho působení. Bivalirudin je syntetický 20-aminokyselinový peptid, který se podobá fibrinogenu, přirozenému substrátu trombinu. Zabraňuje trombinu ve štěpení fibrinogenu na fibrin, primární složku krevních sraženin, tím, že se reverzibilně naváže na jeho aktivní místo. Přímým omezením trombinu Bivalirudin skutečně zasahuje do poslední normální dráhy koagulačního přetečení, bez ohledu na to, jaký je základní aktivační systém (inherentní nebo vnější dráha).
Přímý mechanismus účinkubivalirudinnabízí několik výhod oproti heparinu. Za prvé, bivalirudin poskytuje předvídatelnější antikoagulační odpověď ve srovnání s heparinem. Pohyb heparinu může být ovlivněn různými prvky, například stupněm antitrombinu III v krvi, přítomností proteinů omezujících heparin a proměnlivostí uspořádání heparinu. Tyto faktory mohou vést k nekonzistentním a nepředvídatelným antikoagulačním účinkům, které vyžadují časté sledování a úpravu dávky. Naproti tomu přímá inhibice trombinu Bivalirudinem vede k konzistentnější a předvídatelnější antikoagulační reakci s menší potřebou monitorování.
Za druhé, protože se Bivalirudin neváže na PF4 nebo jiné krevní proteiny, snižuje se riziko HIT. To je kritická výhoda oproti heparinu, protože HIT může být nebezpečným zapletením, které vyžaduje rychlé ukončení léčby heparinem a elektivní metodologii antikoagulace.
Za třetí, Bivalirudin má omezenější poločas rozpadu na rozdíl od heparinu, který bere v úvahu rychlou inverzi jeho antikoagulačního účinku po vysazení. Heparin má biologický poločas 1-2 hodin, zatímco bivalirudin má poločas přibližně 25 minut. Toto kratší trvání účinku je zvláště užitečné, když je nutné rychle provést urgentní chirurgický zákrok nebo reverzní antikoagulaci, například v případě krvácivých komplikací.
Stručně řečeno, mechanismy účinku heparinu a bivalirudinu se liší, přičemž bivalirudin se váže přímo na trombin a heparin působí jako nepřímý inhibitor trombinu, který ke své aktivitě vyžaduje antitrombin III. Tyto rozdíly ve složkách se převádějí v nepochybné výhody a překážky pro každý lék, přičemž Bivalirudin nabízí nepřekvapivější antikoagulační reakci, nižší riziko HIT a omezenější poločas v porovnání s heparinem.
Je bivalirudin z hlediska rizika krvácení bezpečnější než heparin?
Krvácení je častou a potenciálně závažnou komplikací antikoagulační léčby a při výběru mezi heparinem a bivalirudinem je klíčovým faktorem minimalizace rizika krvácení. Účinky těchto dvou léků na krvácení byly srovnávány v řadě studií, zejména v kontextu perkutánní koronární intervence (PCI).
Studie REPLACE{{0}}, která zahrnovala více než 6000 pacientů podstupujících PCI, prokázala, že bivalirudin byl spojen s významně nižším rizikem velkého krvácení ve srovnání s heparinem plus inhibitorem glykoproteinu IIb/IIIa (GPI). V tomto přehledu byl výskyt významného odtoku 2,4 % u skupiny bivalirudinu v kontrastu se 4,1 % u heparinu navíc ke skupině GPI, což představuje relativní pokles hazardu o 41 %. Studie ACUITY, do které bylo zařazeno více než 13000 pacientů s akutními koronárními syndromy, také ukázala, že samotný bivalirudin byl spojen se signifikantně sníženým velkým krvácením ve srovnání s heparinem plus GPI (3,0 % vs. 5,7 %).
Snížené riziko krvácení u bivalirudinu ve srovnání s heparinem bylo připsáno několika faktorům. Za prvé, přímá a specifická inhibice trombinu Bivalirudinem vede k předvídatelnějšímu a konzistentnějšímu antikoagulačnímu účinku, který může snížit riziko předávkování a nadměrné antikoagulace. Za druhé, kratší poločas bivalirudinu umožňuje rychlou reverzi jeho antikoagulačního účinku po vysazení, což může minimalizovat trvání rizika krvácení. Za třetí, Bivalirudin neinteraguje s PF4 ani nespouští HIT, což může být významným rizikovým faktorem krvácivých komplikací při léčbě heparinem.
Je však důležité poznamenat, že některé nedávné studie zpochybnily výhodu bivalirudinu z hlediska krvácení oproti heparinu. Studie HEAT-PPCI zahrnovala více než 1 800 pacientů podstupujících primární PCI pro infarkt myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) a mezi bivalirudinem a heparinem nebyl žádný významný rozdíl v krvácivých komplikacích (3,5 procenta oproti 3,1 procenta). Toto zjištění naznačuje, že přínos bivalirudinu z hlediska krvácení může být méně výrazný v nastavení primární PCI pro STEMI, kde je použití GPI méně časté a riziko krvácení může více souviset s faktory pacienta a procedurálními technikami.
Kromě toho, nákladová životaschopnostbivalirudinv kontrastu s heparinem zahrnoval škádlení, vzhledem k zásadně vyšším nákladům na bivalirudin. Některé studie naznačují, že rutinní užívání bivalirudinu nemusí být odůvodněné z hlediska ekonomiky zdraví, zejména u pacientů s nižším rizikem nebo u pacientů bez HIT v anamnéze.
V klinické praxi by rozhodnutí o použití bivalirudinu nebo heparinu mělo být založeno na pečlivém zvážení individuálních faktorů pacienta, jako je riziko krvácení, přítomnost komorbidit a specifický klinický kontext. U pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo s HIT v anamnéze může Bivalirudin nabídnout bezpečnější alternativu k heparinu. U pacientů s nižším rizikem nebo pacientů podstupujících primární PCI pro STEMI však může být přínos bivalirudinu z hlediska krvácení méně přesvědčivý a vzhledem k nižší ceně může být preferován heparin.
Souhrnně lze říci, že zatímco několik rozsáhlých studií prokázalo snížené riziko krvácení u bivalirudinu ve srovnání s heparinem plus GPI, může být výhoda bivalirudinu ohledně krvácení méně výrazná v určitých klinických kontextech, jako je primární PCI pro STEMI. Rozhodnutí o použití bivalirudinu nebo heparinu by mělo být individualizováno na základě faktorů pacienta a klinického úsudku, zvážení potenciálních přínosů a rizik každé možnosti.
Kdy je v klinické praxi preferován bivalirudin před heparinem?
V klinické praxi závisí volba mezi bivalirudinem a heparinem na řadě faktorů, jako je konkrétní klinický kontext, charakteristiky pacienta a vyváženost rizik a přínosů pro každý případ. Existuje několik situací, ve kterých může být bivalirudin preferován před heparinem, na základě současných důkazů a pokynů.
Pacienti, kteří mají v anamnéze heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) nebo mají vysoké riziko rozvoje HIT, jsou jednou z nejdůležitějších indikací přípravku Bivalirudin. Léčba heparinem může způsobit HIT, závažnou imunitně zprostředkovanou komplikaci, která může vyústit v paradoxní trombózu a trombocytopenii. U pacientů s pozadím poznamenaným HIT může opětovná otevřenost heparinu vyvolat rychlé a vážné opakování bezpečné odpovědi, což vyvolává nebezpečné potíže. Bivalirudin jako přímý inhibitor trombinu, který neinteraguje s destičkovým faktorem 4 (PF4), nespouští HIT a lze jej u těchto pacientů bezpečně použít jako alternativní antikoagulancium.
Pravidla American School of Cardiology Establishment/American Heart Affiliation (ACCF/AHA) pro podávání mrtvé tkáně myokardu s výškou ST (STEMI) naznačují, že bivalirudin je preferovaným antikoagulantem před heparinem u pacientů s HIT nebo u pacientů s vysokým hazardem. pro HIT procházející esenciální perkutánní koronární mediací (PCI). Bivalirudin je také doporučován jako alternativa k heparinu u pacientů s HIT v rámci doporučení pro léčbu akutních koronárních syndromů vydaných Evropskou kardiologickou společností (ESC).
Další situace, kdy může být Bivalirudin preferován před heparinem, je u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Jak bylo diskutováno dříve, několik rozsáhlých studií prokázalo snížené riziko velkého krvácení u bivalirudinu ve srovnání s heparinem plus inhibitorem glykoproteinu IIb/IIIa (GPI) u pacientů podstupujících PCI. Studie REPLACE{1}} a ACUITY prokázaly signifikantní snížení závažného krvácení s bivalirudinem ve srovnání s heparinem a GPI, aniž by došlo ke snížení ischemických výsledků.
Pokyny ACCF/AHA pro PCI doporučují zvážit bivalirudin jako alternativu k heparinu u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací, jako jsou pacienti s pokročilým věkem, ženským pohlavím, nízkou tělesnou hmotností nebo renální dysfunkcí. Pokyny ESC pro léčbu akutních koronárních syndromů také naznačují, že u pacientů s vysokým rizikem krvácení podstupujících PCI lze zvážit použití bivalirudinu.
V podmínkách kardiochirurgie může být bivalirudin upřednostněn před heparinem u pacientů s HIT v anamnéze nebo u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Několik studií prokázalo účinnost a bezpečnost bivalirudinu jako alternativy k heparinu u pacientů podstupujících bypass koronární artérie (CABG) nebo operaci chlopně. Studie EVOLUTION-ON, která porovnávala bivalirudin s heparinem s protaminovou reverzí u pacientů podstupujících CABG, zjistila, žebivalirudinbyla spojena s významně sníženou 24-hodinovou drenáží hrudní sondou a požadavky na transfuzi ve srovnání s heparinem.
Je však důležité poznamenat, že rutinní použití bivalirudinu v kardiochirurgii zůstává kontroverzní vzhledem k jeho vyšší ceně a nedostatku definitivních důkazů pro lepší klinické výsledky nad heparinem. Rozhodnutí o použití bivalirudinu v kardiochirurgii by mělo být individuální na základě faktorů pacienta a institucionálních protokolů, zvážení potenciálních přínosů a nákladů.
Kromě těchto specifických indikací mohou existovat další klinické situace, ve kterých je Bivalirudin preferován před heparinem na základě individuálních faktorů pacienta a klinického úsudku. Například u pacientů s anamnézou alergických reakcí na heparin nebo pacientů s těžkou trombocytopenií z jiných příčin může být Bivalirudin bezpečnější alternativou antikoagulace.
Souhrnně lze říci, že bivalirudin je preferován před heparinem v několika klinických situacích, včetně pacientů s HIT v anamnéze, pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací a některých pacientů podstupujících PCI nebo kardiochirurgický výkon. Rozhodnutí použít Bivalirudin by mělo být založeno na pečlivém zvážení individuálních faktorů pacienta, zvážení potenciálních přínosů a rizik každé antikoagulační možnosti. Vzhledem k tomu, že se klinické důkazy neustále vyvíjejí, je důležité, aby lékaři měli aktuální informace o nejnovějších pokynech a doporučeních pro použití bivalirudinu a heparinu v různých klinických kontextech.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 vyšetřovatelé. (2003). Bivalirudin a provizorní blokáda glykoproteinu IIb/IIIa ve srovnání s heparinem a plánovaná blokáda glykoproteinu IIb/IIIa během perkutánní koronární intervence: randomizovaná studie REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin pro pacienty s akutními koronárními syndromy. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). Nefrakcionovaný heparin versus bivalirudin v primární perkutánní koronární intervenci (HEAT-PPCI): otevřená randomizovaná kontrolovaná studie s jedním centrem. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Levine, GN, Bates, ER, Blankenship, JC, Bailey, SR, Bittl, JA, Cercek, B., ... & Ting, HH (2011). Pokyny ACCF/AHA/SCAI pro perkutánní koronární intervenci z roku 2011: zpráva pracovní skupiny American College of Cardiology Foundation/American Heart Association o praktických pokynech a Společnosti pro kardiovaskulární angiografii a intervence. Circulation, 124(23), e574-e651.
5. Roffi, M., Patrono, C., Collet, JP, Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... & Windecker, S. (2016). Pokyny ESC pro léčbu akutních koronárních syndromů u pacientů s přetrvávající elevací ST segmentu: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in pacientů s přetrvávající elevací ST segmentu Evropské kardiologické společnosti (ESC). European Heart Journal, 37(3), 267-315.
6. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Srovnání bivalirudinu a heparinu s protaminovou reverzí u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem: studie EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
7. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin během kardiopulmonálního bypassu u pacientů s předchozí nebo akutní heparinem indukovanou trombocytopenií a heparinovými protilátkami: výsledky studie CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
8. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). bivalirudin. Trombóza a hemostáza, 99(5), 830-839.
9. Kastrati, A., Neumann, FJ, Mehilli, J., Byrne, RA, Iijima, R., Büttner, HJ, ... & ISAR-REACT 3 Trial Investigators. (2008). Bivalirudin versus nefrakcionovaný heparin během perkutánní koronární intervence. New England Journal of Medicine, 359(7), 688-696.