Tianeptinje antidepresivum, které se dodává jako bílý nebo bílý prášek, který chutná hořce. Má dobrou rozpustnost, rozpustnost ve vodě je 7,91 g/l, ale je nerozpustný v některých organických rozpouštědlech, jako je aceton, chloroform a dimethylsulfoxid. Relativně stabilní v suchých a zastíněných podmínkách, ale náchylný k oxidaci a hydrolýze na slunci a ve vlhku. Měl by být skladován ve vzduchotěsném, tmavém a suchém prostředí. Je to antidepresivum s dobrými fyzikálními vlastnostmi. Proto je velmi důležité studovat syntézu a použití látky.
Tianeptin (kyselina buspiranová) je antidepresivum, které zlepšuje symptomy deprese modulací neurotransmiterů a neuroreaktivity. Lze jej připravit řadou různých syntetických cest, které podrobně popisujeme níže.
1. Metoda syntézy in situ:
Metodu původně vyvinul v roce 1980 francouzský chemik Antoine Nonclercq. Při tomto způsobu se roztoky kyseliny benzoové (snadno dostupná sloučenina) a thiofenkarbaldehydu smíchají a zahřívají v přítomnosti báze za vzniku buspironové kyseliny. Tato reakce je získána adiční reakcí nukleové kyseliny (Conjugate Addition) a laktonizační reakcí na karbonyl thiofen formaldehydu.
Tianeptin je lék používaný k léčbě deprese. Jeho metoda syntézy in situ zahrnuje následující tři kroky:
1.1. Kyselina ftalová reaguje s acetalem isopropanolu za vzniku diisopropyl o-isopropoxybenzoátu (DPA).
Reakční rovnice: kyselina ftalová plus 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoát plus H2O*
Nejprve se do reaktoru přidá kyselina ftalová a isopropanol, důkladně se promíchá mícháním a zahříváním. Poté přidejte acetalový katalyzátor a stabilizátor, poté zvyšte reakční teplotu na 120 stupňů a provádějte reakci po dobu 4-6 hodin. Nakonec se reakční produkt ochladí a zfiltruje.
1.2. DPA reaguje s ethylenoxidem za vzniku kyseliny 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoové (THB).
Reakční rovnice: diisopropyl o-isopropoxybenzoát plus ethylenoxid → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxyfenylbenzoová kyselina plus 2-isopropanol
Nejprve přidejte DPA a ethylenoxid do reakční nádoby, zahřejte ji na přibližně 80 stupňů a pokračujte v reakci po dobu 5-6 hodin. Produkty se budou postupně tvořit. Po ukončení reakce se produkt nejprve extrahuje isopropanolem a poté se extrakt podrobí vrstvené extrakci s určitým podílem vody, aby se získal produkt THB.
1.3. V přítomnosti cyklopropanonu a kyseliny 6-aminokapronové podléhá THB acylaci, redukci karbonylu a dekarboxylaci za vzniku tianeptinu.
Reakční rovnice: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-kyselina diisopropoxybenzoová plus cyklopropanon plus 6-kyselina aminokapronová plus H2SO4 → Tianeptin plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Nejprve vložte veškerý THB, cyklopropanon a 6-aminokapronovou kyselinu do reakční nádoby a přidejte H2SO4 jako katalyzátor. Reakční teplota byla zvýšena na 80-85 stupeň C a reakční doba pokračovala po dobu 6-8 hodin, dokud nebyla reakce zcela dokončena. Potom se reakční produkt ochladí, neutralizuje, filtruje, promyje a suší, aby se nakonec získal produkt Tianeptin s vysokou čistotou.
Stručně řečeno, metoda in situ syntézy Tianeptinu zahrnuje několik kroků, jako je acetalová reakce, ethylenoxidová reakce a acylace, karbonylová redukce a dekarboxylační reakce. Při vlastním procesu přípravy je nutné zajistit kontrolu reakčních podmínek, použití katalyzátorů a čištění produktů, aby byly získány vysoce kvalitní produkty Tianeptine.
2. Metoda syntézy Giacomini:
Principem této syntézy je reakce 5-chlor-thiofen-2-formylchloridu s bromacetátem za vzniku 5-chlor-2-(2-bromethoxy)-thiofenu. 5-Chlor-2-(2-bromoethoxy)thiofen poté reaguje s benzoátem za vzniku ethyl 5-chlor-2-(2-methoxyfenyl)-butanspironátu. Tato sloučenina se hydrolyzuje, čímž se získá tianeptin.
Syntetická metoda Giacomini je druh syntetické cesty běžně používané pro Tianeptin a její princip chemické reakce je následující:
1. V přítomnosti kyseliny sírové reaguje 2,5-dimethylanilin s peruhličitanem draselným za vzniku dimethylarylketonu.
2. Knoevenagelova kondenzační reakce dimethylarylketonu a thiadiazolu za katalýzy kyseliny sírové poskytuje kyselinu 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenovou.
3. Kyselina 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenová podléhá hydrogenační redukci v přítomnosti borohydridu sodného za vzniku tianeptinu.
Syntetické kroky:
(1) Syntéza dimethylarylketonu:
(1.1) Do reakční baňky dejte 2,5-dimethylanilin a peruhličitan draselný, přidejte malé množství kyseliny sírové a promíchejte.
(1.2) Přidá se velké množství kyseliny sírové a nechá se reagovat 2 hodiny za kontroly teploty. Reakční teplota by měla být udržována na přibližně 0 stupních až 5 stupních. Po reakci byla filtrací získána trávově zelená sraženina.
(1.3) Sraženina byla přidána do chloroformu a rekrystalizována z ethanolu za získání bílých jehličkovitých krystalů. Po filtraci a sušení byl získán produkt dimethylarylketon.
(2) Syntéza kyseliny 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenové:
(2.1) Do cyklohexanu se přidá dimethylarylketon a thiadiazol a míchá se.
(2.2) Přidá se velké množství kyseliny sírové a nechá se reagovat při 40 stupních po dobu 30 minut. Po reakci byla ochlazena na teplotu místnosti, odděleně byla přidána bromace a reakční směs byla znovu ponechána reagovat při 40 stupních po dobu 1 hodiny. Po dokončení reakce se získala červená vrstva uhličitanu sodného.
(2.3) Vrstva červeného uhličitanu sodného byla odfiltrována, čímž byl získán produkt kyseliny 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenové.
(3) Syntéza tianeptinu:
(3.1) Přidejte kyselinu 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenovou a borohydrid sodný do ethanolu a promíchejte.
(3.2) Při teplotě místnosti se k reakčnímu roztoku za stálého míchání pomalu po kapkách přidá dichlormethan a nechá se reagovat 2 hodiny. Zahřívání by mělo během procesu pokračovat, aby se zajistil postup reakce.
(3.3) Po dokončení reakce se po kapkách přidá zředěná kyselina chlorovodíková na pH 2. Organická vrstva se extrahuje n-hexanem a extrakční proces se několikrát opakuje, aby se odstranily nečistoty. Poté se rozpouštědlo odstraní filtrací, čímž se získá produkt tianeptin.
3. Trasa Lundbeck:
Výchozím materiálem Lundbeckovy cesty je kyselina 2-(4-fluorfenyl)propanová, která se syntetizuje acylačními a přeskupovacími reakcemi na 5-methyl-2-(4- fluorfenyl)-4-fenyl-ethyl-4,5-dihydrothiofen-3-karboxylát. Dále se tento ethylkarboxylát hydrogenuje, čímž se získá ethyl 5-methyl-2-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydrothiofen{{16 }}hydroxyacetát. Tento ethylglykolát podléhá cyklizaci za alkalických podmínek za vzniku Tianeptinu.
4. Alexander McClay Williams:
Tato metoda je založena na karbonylačních reakcích. Nejprve podstoupí 1,4-butandioldipropionát a 3-amino-5-bromthiofen kondenzační reakci v přítomnosti DMF. Dále se sloučenina získaná po deprotekci acyluje kyselinou benzoovou v přítomnosti uhličitanu draselného. Nakonec tento produkt podstoupí hydrolýzu a laktonizaci za alkalických podmínek, čímž se získá tianeptin.
5. Metoda syntézy Rao S. Rapaka:
Při této metodě se 5-brom-2-oranžový thiofen nechá reagovat se sulfonylchloridem za vzniku 5-brom-2-sulfonylchlorthiofenu. Tato sloučenina pak reaguje s kyselinou benzoovou v DMF za vzniku 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorthiofenu. Potom se nechá reagovat s ethylendiaminem při vysoké teplotě za vzniku sodné soli tianeptinu.
Shrnout:
Tianeptin je silné antidepresivum, které je široce používáno po celém světě. Pět syntetických metod uvedených výše má různé zdroje meziproduktů a reakční podmínky, z nichž každá má své vlastní výhody a nevýhody. Mezi nimi metoda syntézy in situ má jednoduché reakce a snadno dostupné suroviny; střední kvalita trasy Lundbeck je relativně vysoká, výnos je nízký a vzniká velké množství odpadu; hlavní obtíž syntézní cesty Alexandra McClaye Williamse spočívá v několikastupňové reakci; metoda syntézy Rao S. Rapaka Kvalita meziproduktů je vyšší a vyžaduje pečlivou přípravu, zatímco metoda Giaco Mni je složitější, ale může získat vyšší výtěžky.