Potíže s rozpouštěním prášku SLU-PP332 a vědecké výhody kapslí

Proces rozpouštění SLU-PP332 se řídí modelem „difúze rozpouštění“ a jeho nízká rozpustnost ve vodě je způsobena silnou interakcí π - π mezi molekulami a tvorbou stabilní krystalové struktury prostřednictvím sítě vodíkových vazeb, která vyžaduje překonání vysoké energie, aby se disociovala na volné molekuly. Ve vodných médiích mají hydrofobní skupiny tendenci agregovat prostřednictvím van der Waalsových sil za vzniku micel nebo precipitátů, spíše než aby byly rovnoměrně dispergovány. Silná síť vodíkových vazeb molekul vody ztěžuje efektivní solvataci aromatické kruhové struktury SLU-PP332, což vede k pozitivní změně entalpie (Δ H_sol).

Even if the recommended solvent system (10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline) is used, there may still be solvent ratio errors. When manually preparing, the volume deviation between PEG300 and Tween-80 may cause the solution polarity to deviate from the optimal range (logP_ow 1.5-2.5), affecting the dissolution efficiency. Although ultrasound can reduce solution viscosity and promote molecular diffusion, excessive ultrasound (>5 minut) může způsobit degradaci molekul SLU-PP332 (hodnota EC50 se zvýší o 15 % -20 %). Proces rozpouštění musí být přísně kontrolován při 25-30 stupních. Pokud je teplota příliš vysoká, urychlí to oxidaci DMSO za vzniku dimethylsulfidu (DMS), dráždivý zápach a sníží aktivitu léčiva.

The capsule formulation can be blocked by oxygen, and the oxygen transmission rate (OTR) of gelatin capsule shell is only 0.3 cc/100 in ²/24h, which is 80% lower than that of freeze-dried powder packaging (aluminum foil bag+desiccant, OTR 1.5 cc/100 in ²/24h), and can delay oxidative degradation reaction. The water activity (Aw) of the capsule contents can be controlled at 0.2-0.3, much lower than the Aw 0.95 after reconstitution of freeze-dried powder, effectively inhibiting hydrolysis reactions (SLU-PP332 degradation rate accelerates threefold when Aw>0,6). Neprůhledné pouzdro kapsle může odstínit 99 % UV-A/B záření, čímž se zabrání izomerizaci molekulární struktury způsobené fotosenzitivními reakcemi a zvýší chemickou stabilitu SLU-PP332.

Složení kapslí využívá technologii nanokrystalů ke společnému mletí SLU-PP332 se stabilizátory (jako je polyvinylpyrrolidon K30) na submikrometrovou úroveň (d50<500 nm), which can increase the contact area between the drug and the intestinal mucosa and increase the absorption rate constant (Ka) by 2.3 times. Capsules coated with acrylic resin II for enteric coating can release drugs in intestinal environments with pH>5.5, aby nedošlo k poškození aktivity agonisty ERR žaludeční kyselinou (pH 1,5-3,5) (experimenty ukázaly, že hodnota EC50 SLU-PP332 na ERR se po léčbě žaludeční kyselinou zvyšuje na 150 nM). Kombinací zesilovačů absorbce je přidání povrchově aktivních látek (jako je vitamin E TPGS) do obsahu tobolek, které mohou podporovat transport SLU-PP332 přes buňky střevního epitelu tvorbou smíšených micel (velikost částic<100 nm), increasing the bioavailability from 12% to 38%, thereby enhancing the oral absorption efficiency of SLU-PP 332.

Dávková forma kapsle se může flexibilně přizpůsobit různým potřebám podávání. Plněním tobolek různých specifikací (jako je 5 mg, 10 mg, 20 mg) může splnit požadavky na rozsah dávek od experimentů na zvířatech (10 mg/kg) až po klinické studie na lidech (200 mg/den), čímž se zabrání chybám v dávkování způsobeným lyofilizovaným-balením prášku. Pacientům stačí užívat 1-2 tobolky denně, což zvyšuje jejich komplianci o 70 % ve srovnání s několika injekcemi nebo sondou po rekonstituci lyofilizovaného prášku. Je zvláště vhodný pro dlouhodobou-léčbu chronických onemocnění, jako je metabolický syndrom. Kapsle mohou být stabilně skladovány po dobu 3 let za podmínek 25 stupňů / 60 % relativní vlhkosti, zatímco lyofilizovaný prášek vyžaduje plnou přepravu chladícího řetězce (2-8 stupňů), což snižuje logistické náklady o více než 60 %.