Imatinib CAS 152459-95-5

Syntéza gleevecu obvykle vychází ze specifických výchozích materiálů, prochází syntézou a transformací mnoha meziproduktů a nakonec se získá cílový produkt. Následuje stručný popis typické cesty syntézy a jejích klíčových kroků:

Metoda syntézy využívá 4-hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-aminofenyl]benzamid jako surovinu a přidání kyanamidu k získání meziproduktu 4-hydroxymethyl-N-(3-guanidino-4-methylfenyl)benzamidu (II). Meziprodukt (II) se kondenzuje s 3-(3-dimethylaminopropinyl)pyridinem za získání meziproduktu 4-hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridin)-2-pyrimidin]amino]fenyl]benzamidu (III). Meziprodukt (III) reaguje se substituovaným benzensulfonylchloridem za získání meziproduktu 4-[substituovaného benzensulfonylmethyl]-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridin)-2-pyrimidin]amino]fenyl]benzamidu. Nakonec meziprodukt (IV) reaguje s methyl piperazinem za získání Gleevec (V). Tato cesta má jednoduchý proces, mírné podmínky, vysokou čistotu produktu, vysoký výtěžek, nízkou cenu a vede k průmyslové výrobě

Podrobné kroky a chemické rovnice pro syntézu Gleevec

Tento produkt je derivátem fenylalaninu a patří k novému inhibitoru tyrosinkinázy. Asi 95 % pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) má pH chromozom pozitivní, což znamená, že onkogen ABL na chromozomu 9 je ektopický vůči segmentu onkogenu na chromozomu 22, který se nazývá oblast shlukování bodů zlomu (BCR). Tyto dva geny se rekombinují za vzniku fúzního proteinu p-210, který má vyšší tyrosinkinázovou aktivitu ve srovnání s normálním C-ABL proteinem p-150 a může stimulovat proliferaci leukocytů, což vede k leukémii. Tento produkt silně inhibuje aktivitu ABL tyrosinkinázy jak in vitro, tak in vivo, specificky potlačuje expresi ABL a proliferaci BCR-ABL buněk, takže je vhodný pro léčbu CML. Kromě toho může tento produkt také inhibovat tyrosin kinázy receptorů růstového faktoru krevních destiček (PDGF) a faktoru kmenových buněk (SCF) a může inhibovat biochemické reakce zprostředkované PDGF a SCF, ale neovlivňuje přenos signálu jiných stimulačních faktorů, jako je epidermální růstový faktor.

Inhibitor CYP3A4: Po užití jedné dávky inhibitoru ketokonazolu (CYP3A4) zdravým subjektům se expozice přípravku Gleevec významně zvýšila (průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou Gleevec (AUC) se zvýšila o 26 % a 40 %, v tomto pořadí). Nejsou žádné zkušenosti se současným podáváním s jinými inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol, erythromycin a klarithromycin.

Induktor CYP3A4: Po užití rifampicinu zdravými dobrovolníky se clearance Gleevecu zvýšila 3,8krát (90% interval spolehlivosti=3.5-4.3krát), ale Cmax, AUC (0-24) a AUC (0-8) se snížily o 54 %, 68 % a 74 %, v tomto pořadí. V klinických studiích bylo zjištěno, že současné podávání fenytoinu vede ke snížení plazmatické koncentrace Gleevecu, což vede ke snížení účinnosti. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligním gliomem léčených enzymem indukovaným antiepileptickým deus (EIAE), jako je karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfofenytoin, fenobarbital a fenobarbital. Ve srovnání s užíváním EIAED v různých časech se AUC Gleevecu snížila na 73 %. Jiné induktory CYP3A4, jako je dexamethason, ketamin, fenobarbital atd., mohou mít podobné problémy, proto je třeba se vyhnout současnému použití induktorů Gleevec a CYP3A4. Ve dvou publikovaných studiích vedla kombinace přípravků Gleevec a extraktu z třezalky tečkované k 30-32% snížení AUC přípravku.

Zvýšil průměrnou Cmax a AUC simvastatinu (substrát CYP3A4) 2krát a 3,5krát. Je třeba poznamenat, že Gleevec zvyšuje plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4, jako jsou benzodiazepiny, dihydropyridin, antagonisté kalciových kanálů a další inhibitory HMG CoA reduktázy. Proto je třeba opatrnosti při současném užívání jak tohoto léku, tak substrátů CYP3A4 s úzkými léčebnými okny (jako je cyklosporin a pembrozil).

V koncentracích podobných těm, které inhibují aktivitu CYP3A4, může také inhibovat aktivitu CYP2D6 in vitro. Proto může při současném užívání s mesylátem Gleevec zvýšit expozici systému substrátům CYP2D6. Přestože nebyly provedeny žádné specifické studie, doporučuje se opatrnost.

Může také inhibovat aktivitu CYP2C9 a CYP2C19 in vitro a po užití warfarinu lze pozorovat prodloužený protrombinový čas. Při zahájení nebo změně dávkování mesylátem Gleevec by proto mělo být krátkodobě monitorováno protrombinový čas, pokud se používá také duální kumarin.

Inhibiční účinek iGleevec 400 mg dvakrát denně na metabolismus metoprololu indukovaný CYP2D6 je slabý, se zvýšením Cmax a AUC metoprololu přibližně o 23 %. Zdá se, že kombinace Gleevec a induktorů CYP2D6, jako je metoprolol, nemá žádné rizikové faktory pro lékové interakce a nevyžaduje úpravu dávky.