ACTH( 1-39) peptid

Základní funkční doména: N-koncových 1-24 aminokyselin jsou receptorové vazebné a aktivační jádrové oblasti, které se mohou nezávisle vázat na melanokortinový 2 receptor (MC2R) a aktivovat downstream signály s úplnou biologickou aktivitou; C-konec 25-39 je regulační oblast odpovědná za udržování molekulární stability, regulaci metabolické rychlosti in vivo a zvýšení vazebné afinity k receptoru.
Fyzikální a chemické vlastnosti: rozpustný ve vodě, zředěné kyselině chlorovodíkové a roztoku fosfátového pufru, s nejlepší stabilitou v prostředí pH 4,0-6,0, snadná hydrolýza peptidové vazby za alkalických podmínek a zrychlená degradace při vysokých teplotách; Molekula obsahuje tryptofan a tyrosin s charakteristickým UV absorpčním vrcholem při 280 nm, který lze použít pro kvantitativní detekci.

ACTH (1-39) je syntetizován a sekretován hlavně buňkami adrenokortikotropního hormonu v přední hypofýze, přičemž malé množství je lokálně syntetizováno tkáněmi, jako je hypotalamus, placenta a imunitní buňky, a účastní se parakrinní regulace.
Syntéza prekurzorů: POMC je generován štěpením proteázou a POMC lze štěpit na aktivní peptidy, jako je hormon stimulující alfa melanocyty (- MSH), beta lipofilin (- LPH) a beta endorfiny, které tvoří „skupinu peptidů odvozených od POMC“ se vzájemně souvisejícími funkcemi.

Režim uvolnění: Pulzní uvolnění, s pulzem každé 1-2 hodiny, superponované s cirkadiánním rytmem - sekrece se po usnutí postupně snižuje, dosahuje nejnižšího bodu od 0:00 do 2:00 o půlnoci, rychle stoupá k vrcholu od 4:00 do 8:00 ráno, udržuje nízkou hladinu během dne a poté znovu usne, kortikoidní rytmus se synchronizuje.
Poločas a metabolismus: Poločas-v oběhu je pouze 7-12 minut, zatímco poločas intravenózní injekce uměle syntetizovaného ACTH (1-39) je 10-25 minut. Je převážně oxidován a enzymaticky inaktivován játry, malé množství je vylučováno ledvinami. Může se vázat na různé bílkoviny v krvi a zpomalit metabolismus.

Sekrece ACTH (1-39) je přesně regulována hypotalamickou hypofýzou nadledvinkovou osou (HPA osa), tvořící smyčku „aktivační zpětné vazby“, která udržuje rovnováhu mezi bazální sekrecí a stresovou reakcí.
Faktor aktivace proti proudu:
Hormon uvolňující kortikotropin (CRH): sekretovaný paraventrikulárním jádrem hypotalamu, základním aktivačním faktorem, který se váže na receptor CRH buněk hypofýzového adrenokortikotropního hormonu a podporuje syntézu a uvolňování ACTH.

Základní fyziologickou funkcí ACTH (1-39) je specificky se vázat na MC2R (receptor spojený s G proteinem) na buněčné membráně kůry nadledvin zona fasciculata a zona reticulata, iniciovat downstream signální dráhy a řídit syntézu steroidních hormonů.
Aktivace receptoru: ACTH (1-39) N-terminální 1-24 se váže na extracelulární doménu MC2R, indukuje konformační změny v receptoru a aktivuje intracelulární Gs protein.

Aktivace dráhy cAMP PKA: Gs protein aktivuje adenylátcyklázu (AC), katalyzuje ATP za vzniku cAMP, zvyšuje intracelulární koncentraci cAMP a aktivuje proteinkinázu A (PKA).
Aktivace downstream efektu: PKA fosforylace aktivuje tři klíčové cíle:
Syntéza steroidů akutní regulační protein (StAR): podporuje transport cholesterolu z vnější membrány do vnitřní membrány mitochondrií s krokem omezujícím rychlost;

Steroidní syntázy (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalyzují přeměnu cholesterolu na pregnenolon, který zase produkuje glukokortikoidy a androgeny;
Fosforyláza: podporuje odbourávání glykogenu, generuje ATP a NADPH a poskytuje energii a redukční výkon pro syntézu hormonů.

ACTH (1-39) je primárním regulačním faktorem pro syntézu a sekreci glukokortikoidů, udržuje bazální sekreci kortizolu za bazálních podmínek a řídí masivní uvolňování kortizolu během stresu, udržuje metabolickou homeostázu a adaptaci na stres.
Udržování základní sekrece: Fyziologická koncentrace ACTH nepřetržitě stimuluje kůru nadledvin, udržuje bazální hladinu kortizolu (8:00: 138-690 nmol/l), zajišťuje normální metabolismus cukrů, tuků a bílkovin.

Nárůst vyvolaný stresem: Sekrece ACTH se může během stresu zvýšit 10-20krát, čímž se sekrece kortizolu zvýší 5-10krát, s vrcholem nad 1700 nmol/l, což uspokojí potřeby dodávky energie a inhibice zánětu během stresu.
Nutriční funkce kůry nadledvin: Dlouhodobá stimulace ACTH podporuje proliferaci a hypertrofii fasciculus kůry nadledvin a retikulární zóny, přičemž udržuje strukturální integritu a funkční aktivitu kůry nadledvin; Při nedostatku ACTH se snižuje atrofie kůry nadledvin a schopnost syntézy hormonů.

ACTH (1-39) je primárním iniciačním faktorem stresové reakce těla. Signály fyzického stresu (trauma, infekce, bolest), psychického stresu (úzkost, strach, stres), metabolického stresu (hypoglykémie, hlad) atd. se přenášejí přes centrální nervový systém do hypotalamu, aktivují kortizolovou osu CRH-ACTH, spouštějí systémovou antistresovou reakci a zvyšují adaptabilitu a schopnost přežití těla.

Rychlá odezva (několik minut): Stresové signály spouštějí uvolňování hypotalamického CRH a rychle stimulují sekreci hypofyzárního ACTH. ACTH se dostává do nadledvin krevním řečištěm, řídí rychlé uvolňování kortizolu, dosahuje svého vrcholu za 15-30 minut, spouští adaptaci na vícesystémový stres, jako je metabolismus, zánět a imunita.

Nepřetržitá odezva (několik hodin až několik dní): Během chronického stresu se ACTH nepřetržitě uvolňuje pulzním způsobem, udržuje stav vysoké sekrece kortizolu, prodlužuje dobu adaptace na stres a zabraňuje poškození stresem; Současná podpora hyperplazie kůry nadledvin a zvýšení dlouhodobé-tolerance stresu.
Ukončení stresu a zotavení: Po odstranění stresu kortizol inhibuje sekreci CRH a ACTH prostřednictvím negativní zpětné vazby, což způsobuje rychlý pokles hladin ACTH. Kortizol se vrací na výchozí hodnoty, ukončuje stresovou reakci a vyhýbá se metabolickým poruchám, potlačení imunity a dalším vedlejším účinkům způsobeným-dlouhodobě vysokým kortizolem.

ACTH (1-39) podporuje mobilizaci a dodávku energie prostřednictvím kortizolu zprostředkovaného metabolického přeprogramování, čímž zajišťuje energetické potřeby důležitých orgánů, jako je mozek a srdce, během stresu.
Adaptace na stres metabolismu glukózy: Kortizol podporuje jaterní glukoneogenezi (přeměnu aminokyselin, laktátu a glycerolu na glukózu), inhibuje příjem glukózy periferní tkání (svaly, tuk), zvyšuje hladinu cukru v krvi a upřednostňuje zásobování mozku a červených krvinek; Současně podporuje rozklad glykogenu, rychle uvolňuje glukózu a reaguje na akutní hypoglykemický stres.

Metabolismus tuků adaptace na stres: Kortizol aktivuje lipázu, podporuje odbourávání tuků, uvolňuje glycerol a volné mastné kyseliny, glycerol se používá pro glukoneogenezi a mastné kyseliny slouží jako zdroje energie pro orgány, jako jsou svaly a srdce; Současně inhibuje syntézu tuku, snižuje hromadění tuku a mobilizuje energetické rezervy těla.
Metabolismus bílkovin adaptace na stres: Kortizol podporuje odbourávání svalových bílkovin, uvolňuje aminokyseliny pro jaterní glukoneogenezi a syntézu bílkovin v akutní fázi; Zabraňte syntéze svalových bílkovin, snižte spotřebu energie neesenciální tkáně a zajistěte efektivní využití energie během stresu.

ACTH( 1-39) peptidinhibuje nadměrnou zánětlivou odpověď a imunitní aktivaci během stresu prostřednictvím duální dráhy kortizolu zprostředkovaného a přímého působení, zabraňuje zánětlivému poškození a autoimunitnímu záchvatu a udržuje imunitní homeostázu.
Nepřímé protizánětlivé-zánětlivé (zprostředkované kortizolem): Kortizol inhibuje zánětlivé signální dráhy, jako je NF - κ B a MAPK, čímž snižuje uvolňování pro-zánětlivých faktorů, jako je TNF -, IL-6 a IL-1; Inhibovat infiltraci a aktivaci zánětlivých buněk (neutrofily, makrofágy);

Snižuje syntézu zánětlivých mediátorů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, a zmírňuje zánětlivé poškození.
Přímá imunosuprese (nezávislá na kortizolu): ACTH (1-39) se přímo váže na povrchový MC2R/MC4R imunitních buněk (makrofágy, T buňky, B buňky), inhibuje NF - κ B dráhu a snižuje sekreci prozánětlivých cytokinů; Podporovat apoptózu imunitních buněk a snižovat infiltraci zánětlivých buněk; Inhibujte proliferaci a diferenciaci T buněk, snižte produkci autoprotilátek a vyhněte se autoimunitnímu poškození.