Tesamorelinse skládá ze 44 aminokyselinových sekvencí lidského faktoru uvolňujícího růstový hormon (GRF). 3-hexenoyl je připojen k N-koncovému zbytku svého tyrosinu. Molekulární vzorec je C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 a CAS 218949-48-5, s relativní molekulovou hmotností (volná báze) 5135,9. Analogy jsou novým faktorem uvolňujícím růstový hormon, který dokáže nejen obnovit normální sekreci růstového hormonu v těle, ale také snížit nárůst viscerální tukové tkáně (VAT), zlepšit abnormality krevních lipidů a kvalitu života a udržovat dynamickou rovnováhu glukózy v těle. Lék byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v listopadu 2010 pro léčbu syndromu poruchy metabolismu tuků související s HIV. Máme na prodej peptid tesamorelin, ale je třeba poznamenat, že produkty poskytované společností Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. jsou pouze pro laboratorní použití.
Naše produkty
Tesamorelin COA
Způsob čištění pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie na reverzní fázi zahrnuje následující kroky:
1) Hrubá kůže timorelinu získaná syntézou na pevné fázi je rozpuštěna v deionizované vodě a stacionární fáze je reverzní -fázová silikagelová kolona se silikagelem vázaným na tetraalkyl silan, oktaalkyl silan vázaným silikagelem nebo oktadecyl vázaným silikagelem a mobilní fáze je dvoufázová, kde triethylamin fosfátový roztok pufru, fáze B chromatogramu a gradient elučního činidla, fáze A, gradient čištění se provádí za účelem shromáždění kožního roztoku cílového píku
2) Získaný roztok se zahustí vakuovým rotačním odpařováním a zahuštěný roztok se ponechá v pohotovostním režimu
3) Použijte aniontoměničovou pryskyřici k výměně a přeměně na chladivo
4) Konečný -roztok kortizonu o vysoké čistotě se zahustí a lyofilizuje- dekompresí, rotací a opětovným odpařením, čímž se získá práškový konečný produkt.
Tato metoda je vhodná pro průmyslové čištění temorelinu. Dokáže nejen získat rafinovanou kůži s čistotou vyšší než 98,0 %, ale také vyrábět v dávkách, aby splňovala požadavky na vysokou čistotu, vysoký výtěžek, nízkou cenu a vysokou účinnost.
Metoda syntézy
|
|
|
|
|
Peptidová pryskyřice A byla připravena postupnou vazbou Fmoc-Leu-OH a dalších ochranných aminokyselin s pryskyřicí jako nosičem v pořadí temorelin
Úplný ochranný fragment B1-Bn (n je celé číslo splňující 2 Menší nebo rovno n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Peptidová pryskyřice A byla postupně spojena s úplným -ochranným fragmentem B1-Bn a kyselinou trans-hexaenovou na pevné fázi, aby se získala temorelinová peptidová pryskyřice
Pyrolýza temorelinové peptidové pryskyřice k získání surového peptidu. Způsob přípravy temorellinu je snadno ovladatelný, levný, jednoduchý na čištění a vysoký výtěžek
Historie výzkumu se zaměřuje na léčbu poruch metabolismu tuků spojených s HIV (virus lidské imunodeficience). Níže jsou uvedeny některé klíčové body o historii výzkumu:
1. Předběžná zjištění
U populace pacientů infikovaných virem HIV- mohou některé léky během léčby způsobit poruchu metabolismu tuků, zejména nadměrné hromadění břišního tuku. Tato změna ovlivňuje nejen fyzický vzhled pacientů, ale je také spojena se zvýšeným rizikem metabolických abnormalit a kardiovaskulárních onemocnění. Důležitým směrem výzkumu se proto stalo hledání léků, které dokážou tuto poruchu metabolismu tuků účinně léčit.
2. Mechanismus akční studie
Regulace uvolňování růstového hormonu (GH) v těle napodobováním a zvyšováním účinku lidského hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHRH). Růstový hormon hraje klíčovou roli v regulaci růstu, syntézy a metabolismu tělesných tkání a stimuluje sekreci růstového hormonu vazbou na GHRH receptor v hypofýze, čímž zvyšuje hladinu GH v těle. Tento objev poskytuje teoretický základ pro léčbu poruch metabolismu lipidů souvisejících s HIV-Tesamorelin.
3. Klinické studie
Na základě mechanismu účinku provedli vědci několik klinických studií, aby vyhodnotili jeho účinnost při léčbě dyslipidemie související s HIV-. Tyto studie prokázaly, že léčba významně snižuje hromadění břišního tuku a je také účinná při zlepšování příznaků ztráty tuku u pacientů. To může mít pozitivní dopad na psychické i fyzické zdraví pacientů.
4. Schválení FDA
Na základě pozitivních výsledků těchto klinických studií byl (Tesamorelin acetátová sůl, obchodní název Egrifta) schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu HIV-sdružených poruch metabolismu tuků v roce 2010. Jednalo se o první lék schválený FDA pro léčbu poruch metabolismu lipidů.
Stručně řečeno, historieTesamorelinvýzkum byl jedním z objevů potenciálních terapeutických účinků, -hloubkového zkoumání mechanismů účinku, ověřování účinnosti prostřednictvím klinických studií a nakonec schválení regulačními orgány. Úspěch tohoto procesu poskytuje nejen novou terapeutickou možnost pro HIV-infikované pacienty, ale nabízí také nové nápady pro léčbu dalších poruch spojených s poruchami metabolismu tuků.
|
|
|
|
Tesamorelin inhibuje GSK-3 a snižuje fosforylaci tau proteinu prostřednictvím IGF-1
Tesamorelin je uměle syntetizovaný analog faktoru uvolňujícího růstový hormon (GHRH), který může stimulovat sekreci růstového hormonu (GH) z předního laloku hypofýzy, a tím ovlivnit hladinu inzulinu -jako růstový faktor-1 (IGF-1). V posledních letech výzkum zjistil, že Tesamorelin může regulovat fosforylaci tau proteinu prostřednictvím signálních drah souvisejících s IGF-1, což přináší novou naději pro léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Charakteristika GSK-3 a jeho vztah k fosforylaci tau proteinu
Struktura a enzymatické vlastnosti GSK-3
Glykogensyntáza kináza-3 (GSK-3) je serin/threonin proteinkináza, která je široce přítomná v buňkách. GSK-3 má jedinečné strukturální vlastnosti a jeho aktivita je regulována mnoha faktory. V klidu má GSK-3 určitou bazální aktivitu a její aktivita je dále zesílena při aktivaci upstream signály. GSK-3 má širokou škálu substrátů a může fosforylovat různé proteiny a účastní se různých signálních drah a fyziologických procesů v buňkách.
Fosforylace tau proteinu pomocí GSK-3
Tau protein je protein asociovaný s mikrotubuly, který se podílí hlavně na sestavení a stabilitě mikrotubulů v neuronech. Na proteinu tau je mnoho míst fosforylace a GSK-3 je jednou z hlavních kináz, které katalyzují fosforylaci proteinu tau. GSK-3 dokáže specificky rozpoznat a fosforylovat specifické serinové a threoninové zbytky tau proteinu, jako je Ser396, Thr231 atd. Nadměrná fosforylace tau proteinu může vést ke snížení jeho vazebné schopnosti k mikrotubulům, narušení struktury mikrotubulů, což zase ovlivňuje transport materiálu a normální funkci neuronů, což nakonec vede k smrti neuronů.
Úloha GSK-3 u neurodegenerativních onemocnění
U neurodegenerativních onemocnění, jako je AD, je aktivita GSK-3 abnormálně zvýšená, což úzce souvisí s nadměrnou fosforylací tau proteinu a tvorbou neurofibrilárních klubek. Výzkum ukázal, že inhibice aktivity GSK-3 může snížit hladinu fosforylace tau proteinu, zlepšit neuronální patologické změny a oddálit progresi onemocnění. Proto se GSK-3 stal jedním z důležitých cílů pro léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Mechanismus tesamorelinu stimulujícího sekreci IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interakce mezi tesamorelinem a receptorem GHRH
Tesamorelin, jako analog GHRH, se může specificky vázat na receptory GHRH na povrchu buněk předního laloku hypofýzy. Tato vazba má vysokou afinitu a specificitu, podobnou interakci mezi přirozeným GHRH a receptory. Když se tesamorelin naváže na receptor GHRH, způsobí konformační změnu v receptoru a aktivuje signální dráhu spřaženou s G proteinem v buňce.
Aktivace intracelulárních signálních drah
Poté, co se Tesamorelin naváže na receptory GHRH, aktivovaný G protein dále aktivuje adenylátcyklázu (AC), což vede ke zvýšení hladin intracelulárního cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). CAMP jako druhý posel aktivuje proteinkinázu A (PKA). PKA může fosforylovat různé downstream cílové proteiny, včetně transkripčních faktorů, čímž podporuje transkripci a expresi genů GH, což nakonec vede ke zvýšení sekrece GH.
Indukce syntézy IGF-1 pomocí GH
GH vylučovaný do krevního řečiště působí na tkáně, jako jsou játra, a aktivuje signální dráhu JAK-STAT v jaterních buňkách, aby podpořil transkripci a expresi genu IGF-1. Po navázání na receptory GH na povrchu jaterních buněk aktivuje GH kinázy JAK související s receptory, které dále fosforylují proteiny STAT. Fosforylované STAT proteiny tvoří dimery, vstupují do jádra, vážou se na promotorovou oblast genu IGF-1 a iniciují syntézu a sekreci IGF-1.
IGF-1 inhibuje signální dráhu aktivity GSK-3
Aktivace receptoru IGF-1
Poté, co je IGF-1 vylučován do krevního řečiště, váže se na receptor IGF-1 (IGF-1R) na povrchu cílových buněk. IGF-1R je tyrosinkinázový receptor. Když se IGF-1 naváže na receptor, způsobí konformační změnu a aktivuje aktivitu tyrosinkinázy receptoru. Aktivovaný IGF-1R sám fosforyluje a fosforyluje downstream signální molekuly, jako jsou proteiny substrátu inzulínového receptoru (IRS).
Aktivace signální dráhy PI3K Akt
Fosforylované proteiny IRS mohou získávat a aktivovat fosfatidylinositol 3-kinázu (PI3K). PI3K katalyzuje tvorbu fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfátu (PIP3) z fosfatidylinositol-4,5-difosfátu (PIP2) na buněčné membráně. PIP3, jako druhý posel, může rekrutovat proteinkinázu B (Akt) na buněčnou membránu a aktivovat ji. Aktivovaný Akt je klíčová molekula, která inhibuje aktivitu GSK-3.
Aktův inhibiční účinek na GSK-3
Akt může přímo fosforylovat specifické serinové zbytky (jako je Ser9) GSK-3 a aktivita fosforylovaného GSK-3 je inhibována. Tento inhibiční účinek zabraňuje GSK-3 fosforylovat substráty, jako je protein tau, čímž se snižují abnormální hladiny fosforylace proteinu tau.
Účinek inhibice aktivity GSK-3 na hladiny fosforylace tau proteinu
Experimentální výzkum in vitro
In vitro buněčné experimenty, výzkumníci vystavili neuronální buňky prostředí Tesamorelin nebo IGF-1 a poté měřili hladinu fosforylace tau proteinu. Výsledky ukázaly, že po léčbě Tesamorelinem a IGF-1 byla aktivita GSK-3 v neuronových buňkách významně snížena a hladiny fosforylace tau proteinu na více místech fosforylace byly také významně sníženy. To ukazuje, že Tesamorelin inhibuje aktivitu GSK-3 prostřednictvím signální dráhy IGF-1-Akt, čímž účinně snižuje fosforylaci tau proteinu.
Experimentální výzkum na zvířatech
Na zvířecích modelech, jako jsou modely transgenních myší AD, se po léčbě Tesamorelinem hladiny IGF-1 v mozkové tkáni myší zvýšily, aktivita GSK-3 byla inhibována a hladiny fosforylace tau proteinu se snížily. Současně se zlepšila kognitivní funkce myší a snížilo se poškození neuronů. Tyto experimentální výsledky na zvířatech dále potvrzují účinnost Tesamorelinova mechanismu inhibice GSK-3 a snížení fosforylace tau proteinu prostřednictvím IGF-1 in vivo.
FAQ
1. Otázka: Má Tesamorelin potenciální využití pro hromadění viscerálního tuku nesouvisející s-HIV-? Jaká jsou aktuální data?
Odpověď: Ačkoli je Tesamorelin v současné době schválen pouze FDA pro léčbu hromadění viscerálního tuku souvisejícího s HIV, proběhly malé{0}}studie zkoumající jeho účinky u jiných příčin viscerální obezity (jako je metabolický syndrom, nealkoholické ztučnění jater). Předběžné údaje naznačují, že může také snížit viscerální tuk a zlepšit citlivost na inzulín, ale dlouhodobá- účinnost a bezpečnost nebyla uznána autoritativními institucemi. Stojí za zmínku, že jeho mechanismus účinku (analog hormonu uvolňujícího růstový hormon-) se teoreticky vztahuje na jakoukoli příčinu nadměrného hromadění viscerálního tuku, ale toto je považováno za „neuvedené-použití“ a náklady na léčbu jsou extrémně vysoké (až přes 30 000 USD ročně), což omezuje rozšíření souvisejícího výzkumu.
2. Otázka: Existují nějaké specifické požadavky na místo vpichu přípravku Tesamorelin? Proč se v klinické praxi doporučuje injekce do břicha?
Odpověď: Klinické doporučení je aplikovat injekci pod kůži břicha (vyhněte se 5centimetrové oblasti kolem pupku) a není to náhodná volba. Časné farmakokinetické studie zjistily, že ve srovnání s injekcí do stehna nebo paže je absorpce léku stabilnější a výskyt lokálních nežádoucích účinků (jako je zarudnutí, otok a ztvrdnutí) je o něco nižší. To může souviset s prokrvením a charakteristikami hustoty tkáně podkožního tuku v břiše. Kromě toho je třeba místo vpichu střídat, aby se zabránilo podvýživě tuku (atrofii nebo hyperplazii), což je zvláště důležité u pacientů s HIV s abnormálním rozložením tuku.
3. Otázka: Ovlivní dlouhodobé- užívání Tesamorelinu rytmus sekrece vlastního růstového hormonu (GH) nebo povede k inhibici zpětné vazby?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 let).
4. Otázka: Jaké jsou specifické problémy při syntéze Tesamorelinu a čistotě polypeptidu? Proč je vývoj generických léků složitější?
Odpověď: Tesamorelin je syntetický peptid skládající se ze 44 aminokyselin. Jeho výroba naráží na dvě vzácné potíže:
Problém stability: Peptidový řetězec je náchylný k oxidaci nebo hydrolýze, zejména tyrosin na 1. pozici a amidový C-terminál na 44. pozici. To vyžaduje extrémně přísné podmínky pro výrobní procesy (jako je syntéza v pevné -fázové fázi, čištění a lyofilizace-).
Riziko imunogenicity: I malé sekvenční chyby nebo nečistoty (jako jsou zkrácené peptidy) mohou vyvolat produkci protilátek, potenciálně neutralizovat endogenní GHRH nebo snížit účinnost. Původní lék kontroluje obsah nečistot<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Populární Tagy: tesamorelin cas 218949-48-5, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, koupit, cena, hromadné, na prodej