Úvod
K léčbě předčasné práce,Atosiban je produkovaný peptid, který funguje jako tokolytický mistr. Funguje tak, že snižuje účinky chemické látky oxytocin, která je klíčová pro stažení dělohy. Peptid atosiban se skládá z aminokyselin, které jsou stavebními kameny bílkovin. Pořadí a počet aminokyselin v Atosibanu určuje jeho strukturu, schopnost a farmakologické vlastnosti. Amino žíravé uspořádání Atosibanu, jeho látková struktura, spojení mezi jeho amino žíravou posloupností a schopností a potenciální změny, které by mohly pomoci jeho životaschopnosti, budou všemi způsoby zkoumány v tomto příspěvku na blogu.
Jaká je chemická struktura Atosibanu?
Atosiban je syntetický nonapeptid, což znamená, že má ve své struktuře devět aminokyselin. Specifická aminokyselinová sekvence Atosibanu je následující: Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2. Toto uspořádání je klíčové pro pochopení konstrukce látky a schopnosti Atosibanu.
Podívejme se blíže na sekvenci aminokyselin:
Mpa (3-merkaptopropionová korozivní)
Tato modifikovaná aminokyselina vytváří cyklickou strukturu vytvořením disulfidového můstku s cysteinovým (Cys) zbytkem.
D-Tyr (Et)
Toto je ethylester D-tyrosinu. Jedná se o D-izomer tyrosinu, který je méně náchylný k enzymatickému poškození než normálně se vyskytující L-izomer. Změna ethylesteru dále zvyšuje jeho spolehlivost.
Ile (isoleucin), Thr (threonin), Asn (asparagin), Master (prolin), Orn (ornitin) a Gly (glycin)
Jedná se o standardní aminokyseliny, které přispívají k obecné konstrukci a schopnosti Atosibanu.
NH2 (amid)
Stabilita a odolnost peptidu vůči enzymatické degradaci jsou zvýšeny jeho amidovaným C-koncem.
Cyklická konstrukce tvarovaná disulfidovým rozpětím mezi Mpa a Cys je zásadní pro sílu a receptor omezující vlastnosti Atosibanu. Atosiban může soutěžit s oxytocinem o vazbu na děložní oxytocinové receptory díky své cyklické konformaci, která napodobuje strukturu oxytocinu.
Bez ohledu na jeho základní konstrukci, pomocné a terciární návrhyAtosibanjsou také významné pro svou schopnost. Peptid se může skutečně asociovat s oxytocinovými receptory ve světle jeho nového kolapsujícího designu, který není zcela vyřešen seskupením jeho aminokyselin. Síla peptidu je zlepšena D-izomerem tyrosinu a úpravou ethylesteru, což rovněž prodlužuje poločas a délku aktivity.
Chemická struktura Atosibanu byla zkoumána pomocí různých přístupů, jako je nukleární magnetická rezonanční spektroskopie (NMR) a rentgenová krystalografie. Tyto výzkumy poskytly významné zkušenosti s konformitou a vlastnostmi Atosibanu omezujícími receptory, pomohly vysvětlit jeho systém činnosti a vedly ke zlepšení očekávaných analogů a dceřiných společností.
Pro vývoj nových tokolytických látek se zvýšeným profilem účinnosti a bezpečnosti a pro optimalizaci farmakologických vlastností Atosibanu je nezbytné porozumět jeho chemické struktuře. Zkoumáním tvorby amino korozívních látek a základních prvků Atosibanu mohou analytici plánovat nové peptidy, které se explicitně zaměřují na oxytocinové receptory a ještě více upravují konstrikce dělohy.
Jak aminokyselinová sekvence Atosibanu ovlivňuje jeho funkci?
Aminožíravé seskupení Atosibanu přebírá základní roli při rozhodování o jeho schopnosti být tokolytickým specialistou. Atosiban je schopen se vázat na oxytocinové receptory a blokovat účinky oxytocinu tím, že jeho aminokyseliny uspořádá specifickým způsobem. Tím se zpomalí děložní kontrakce a zabrání se předčasnému porodu.
Cyklický design Atosibanu, utvářený disulfidovým rozpětím mezi Mpa a Cys, je zásadní pro jeho vlastnosti omezující receptory. Tato cyklická poddajnost umožňuje Atosibanu napodobit konstrukci oxytocinu, který má rovněž cyklickou část. Srovnatelnost struktury umožňuje Atosibanu bojovat s oxytocinem kvůli omezení na oxytocinové receptory, což skutečně brání účinkům chemikálie.
Atosibanjeho funkce je také ovlivněna ostatními aminokyselinami v jeho sekvenci. D-izomer tyrosinu, D-Tyr(Et), například zlepšuje stabilitu peptidu a prodlužuje jeho poločas rozpadu, což umožňuje uplatnit jeho účinky po delší dobu. Změna ethylesteru dále zvyšuje jeho pevnost a ochranu před enzymatickým znehodnocením.
Interakce atosibanu s oxytocinovými receptory je také ovlivněna jednotlivými aminokyselinami, které tvoří lék. Aminokyseliny v cyklické části peptidu, zejména Tyr a Asn, jsou životně důležité pro omezení receptoru. Komplex peptid-receptor je stabilizován a blokování oxytocinové signalizace je usnadněno specifickými interakcemi těchto aminokyselin s receptorem, jako jsou vodíkové vazby a van der Waalsovy interakce.
Změny v amino korozívním uspořádání Atosibanu mohou zásadně ovlivnit jeho schopnost. Například subbing specifických aminokyselin nebo změna příkladu cyklizace může ovlivnit oblibu peptidu pro oxytocinové receptory a jeho schopnost potlačit komprese dělohy. Tokolytická aktivita atosibanu byla modifikována různými způsoby a byly provedeny studie vztahu mezi strukturou a aktivitou, aby se hledaly potenciální analogy s lepší selektivitou a účinností.
Vytvoření barusibanu, selektivního antagonisty oxytocinového receptoru, je jednou ilustrací modifikace aminokyselinové sekvence Atosibanu. Barusiban má cyklickou strukturu, která je podobná struktuře Atosibanu, ale obsahuje různé aminokyseliny jako D-Orn a Thr(tBu), aby byl selektivnější pro oxytocinové receptory na rozdíl od vazopresinových receptorů. Tato rozšířená selektivita může snížit hazard s následnými účinky souvisejícími s působením receptoru vasopresinu, například hyponatrémií a antidiuretickými účinky.
Vývoj retosibanu, selektivního antagonisty oxytocinového receptoru s delším poločasem rozpadu než Atosiban, je dalším příkladem modifikace. Retosiban konsoliduje nahromadění D-Cys namísto L-Cys inAtosiban, která rozšiřuje její zabezpečení a prodlužuje dobu její činnosti. Delší poločas Retosibanu může umožnit méně časté dávkování a zvýšit komplianci pacienta.
Při vývoji nových tokolytických látek se zlepšenými profily účinnosti a bezpečnosti je nezbytné dobře porozumět souvislostem, které existuje mezi funkcí atosibanu a jeho aminokyselinovou sekvencí. Úpravou amino korozního uspořádání mohou analytici vyladit vlastnosti peptidu omezující receptory, spolehlivost a farmakokinetiku, což konečně podnítí zlepšení dalších úspěšných léků pro předčasnou práci.
Mohou modifikace aminokyselinové sekvence Atosibanu zlepšit jeho účinnost?
Účinnost Atosibanu jako tokolytického činidla může být zvýšena modifikací jeho aminokyselinové sekvence. Úpravou explicitních aminokyselin nebo představením nových primárních předností mohou vědci podporovat analogy Atosibanu s vylepšenými vlastnostmi omezujícími receptory, rozšířenou spolehlivostí a delším rozsahem aktivity, což nakonec vede k silnějšímu omezení děložních konstrikcí a vyhýbání se předčasné práci.
Jedním ze způsobů, jak se vypořádat s úpravou amino korozivního uspořádání Atosibanu, je zefektivnit jeho vlastnosti omezující receptory. Studie vztahu struktura-akce rozlišily klíčové aminokyseliny v cyklické části peptidu, například Tyr a Asn, které jsou významné pro omezení na oxytocinové receptory. Výzkumníci mají schopnost zvýšit afinitu a selektivitu peptidu pro oxytocinové receptory, potenciálně zvýšit jeho tokolytickou aktivitu, modifikací těchto aminokyselin nebo zavedením nových, které tvoří silnější interakce s receptorem.
AtosibanAminokyselinová sekvence byla modifikována během vývoje barusibanu, selektivního antagonisty oxytocinového receptoru. Barusiban konsoliduje nahromadění D-Orn a Thr(tBu), které působí na jeho selektivitu pro oxytocinové receptory oproti vazopresinovým receptorům. Účinnost peptidu při prevenci děložních kontrakcí může být zvýšena zvýšenou selektivitou peptidu, což může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s aktivací vazopresinového receptoru.
Další strategií pro zvýšení účinnosti Atosibanu je zvýšení jeho stability a prodloužení doby účinku. Konsolidace D-aminokyselin, jako je D-Tyr(Et) v Atosibanu, zlepšuje ochranu peptidu před enzymatickým poškozením a prodlužuje jeho poločas. Další úpravy, například prezentace přirozeně se nevyskytujících aminokyselin nebo využití peptidových mimetik, mohou dodatečně působit na solidnost a farmakokinetiku peptidu.
Retosiban, konkrétní záporák oxytocinového receptoru, je ilustrací změny, která působí na stabilitu a dobu působení Atosibanu. Retosiban je stabilnější a má delší poločas než Atosiban, protože používá D-Cys místo L-Cys zbytku. Touto úpravou může být zvýšena celková účinnost léčby, která může umožnit podávání dávek méně často a zvýšit komplianci pacienta.
Aby se zvýšila účinnost Atosibanu, vědci mohou nejen změnit sekvenci aminokyselin, ale také zkoumat alternativní způsoby podávání nebo formulace. Vytvoření formulací s prodlouženým uvolňováním nebo cílených aplikačních systémů by například mohlo pomoci udržet terapeutické hladiny peptidu v děloze po delší dobu, snížit potřebu častého dávkování a zlepšit výsledky pacientů.
Pokrok nových tokolytických specialistů s ohledem na konstrukciAtosibanje funkční oblast průzkumu. Nové aminokyselinové sekvence nebo strukturální změny, které zlepšují vazebné a inhibiční vlastnosti peptidu, lze identifikovat pomocí výpočetních metod, jako je molekulární dokování a strukturovaný návrh léčiv. Tyto in silico přístupy mohou řídit kombinaci a testování nových analogů, což urychlí odhalení životaschopnějších specialistů na tokolytiku.
Je však nezbytné mít na paměti, že změna aminokyselinové sekvence Atosibanu může také vést k výsledkům, které nebyly zamýšleny. Modifikace konstrukce peptidu mohou ovlivnit jeho bezpečnost, solventnost nebo farmakokinetiku způsoby, které snižují jeho přiměřenost nebo zvyšují hazard s následnými účinky. Důkladné preklinické a klinické testování je důležité pro posouzení bezpečnosti a přiměřenosti jakýchkoli nových analogů nebo podřízených látek Atosibanu předtím, než mohou být zváženy pro klinické použití.
Na závěr,Atosibanúčinnost jako tokolytického činidla může být zvýšena modifikací jeho aminokyselinové sekvence. Zlepšením vlastností omezujících receptor, rozšířením pevnosti a zpožděním délky aktivity mohou analytici podporovat nové analogy a dceřiné společnosti Atosibanu, které ještě více skutečně omezují komprese dělohy a předcházejí předčasné práci. Aby však byla zaručena jejich bezpečnost a účinnost v klinických podmínkách, musí být tyto modifikované peptidy pečlivě navrženy, syntetizovány a testovány.
Reference
1. Goodwin, TM, Paul, R., Silver, H., Spellacy, W., Parsons, M., Chez, R., ... & Smith, J. (1994). Účinek antagonisty oxytocinu atosibanu na předčasnou děložní aktivitu u člověka. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 170(2), 474-478.
2. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, nový vysoce účinný a dlouhodobě působící antagonista oxytocinu: farmakokinetické a farmakodynamické srovnání s atosibanem na modelu předčasného porodu u opice cynomolgus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
3. Åkerlund, M. (2006). Zacílení na oxytocinový receptor k uvolnění myometria. Odborný názor na terapeutické cíle, 10(3), 423-427.
4. Pierzynski, P., Lemancewicz, A., Reinheimer, T., Akerlund, M., & Laudanski, T. (2004). Inhibiční účinek barusibanu a atosibanu na oxytocinem indukované kontrakce myometria u předčasně narozených a předčasně narozených těhotných žen. Journal of the Society for Gynecologic Investigation, 11(6), 384-387.
5. Nilsson, L., Reinheimer, T., Steinwall, M., & Åkerlund, M. (2003). FE 200 440: selektivní antagonista oxytocinu na těhotnou lidskou dělohu v termínu. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 110(11), 1025-1028.
6. Thornton, S., Vatish, M., & Slater, D. (2001). Antagonisté oxytocinu: klinické a vědecké úvahy. Experimentální fyziologie, 86(2), 297-302.
7. Melin, P. (1994). Vývoj antagonisty oxytocinu atosibanu. Research in Clinical Forums, 16, 155-168.
8. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tábor, B., ... & Creasy, GW (2000). Antagonista oxytocinového receptoru (atosiban) v léčbě předčasného porodu: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s tokolytickou záchranou. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
9. Chen, CY, Wu, HM, Lin, CY, Chen, HF a Huang, HY (2018). Výpočetní analýza interakce mezi oxytocinem a lidským oxytocinovým receptorem. International Journal of Molecular Sciences, 19(8), 2251.
10. Liddle, J., Allen, MJ, Borthwick, AD, & Brooks, DP (2008). Evoluce peptidové deformylázy jako cíl: příspěvek biochemie, genetiky a genomiky. Biochemical Pharmacology, 75(12), 2285-2295.