Abstraktní
Cholesterolmetabolismus hraje klíčovou roli ve funkci a polarizaci makrofágů, heterogenní populace imunitních buněk s různými rolemi v progresi rakoviny. Tento článek zkoumá současné chápání toho, jak metabolismus cholesterolu reguluje protinádorové reakce zprostředkované makrofágy, a zdůrazňuje potenciální terapeutické strategie.
 |
 |
Úvod
Metabolismus cholesterolu je komplexní biologický proces, který zahrnuje syntézu, transport, skladování a degradaci cholesterolu v těle. Cholesterol je základní lipidová molekula, která slouží jako strukturální složka buněčných membrán a je prekurzorem pro syntézu různých hormonů, žlučových kyselin a vitaminu D.
Většina cholesterolu v těle je syntetizována v játrech a střevech, přičemž játra jsou primárním místem syntézy. Syntéza cholesterolu začíná přeměnou acetyl-CoA, vedlejšího produktu buněčného metabolismu, na 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Tato reakce je katalyzována enzymem HMG-CoA reduktáza, který je klíčovým regulačním enzymem při syntéze cholesterolu.
Jakmile je cholesterol syntetizován, je transportován do celého těla v lipoproteinových částicích. Hlavními třídami lipoproteinů jsou lipoprotein s vysokou hustotou (HDL), lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) a lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL). HDL částice transportují cholesterol z tkání zpět do jater k vylučování, zatímco LDL a VLDL částice transportují cholesterol z jater do tkání.
 |
 |
Metabolismus cholesterolu v makrofázích
Makrofágy spoléhají na cholesterol pro membránovou biogenezi, signalizaci a produkci cytokinů. Cholesterol může být syntetizován endogenně nebo získán z prostředí prostřednictvím scavengerových receptorů. Rovnováha mezi syntézou a efluxem cholesterolu je přísně regulována různými enzymy a transportéry, včetně 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktázy (HMGCR) a ATP-binding kazetových transportérů (ABC).
Role metabolismu cholesterolu v polarizaci makrofágů
Polarizace makrofágů směrem k fenotypu M1 (klasicky aktivovaný) nebo M2 (alternativně aktivovaný) je ovlivněna metabolismem cholesterolu. Makrofágy M1, vyznačující se vysokou produkcí prozánětlivých cytokinů, vyžadují pro optimální funkci cholesterol. Naopak makrofágy M2, které podporují růst nádorů a angiogenezi, jsou spojeny se zvýšeným ukládáním cholesterolu.
Metabolismus cholesterolu a makrofágy zprostředkované protinádorové odpovědi
Hromadné důkazy naznačují, že modulace metabolismu cholesterolu může vychýlit polarizaci makrofágů směrem k protinádorovému fenotypu. Například inhibice syntézy cholesterolu prostřednictvím inhibitorů HMGCR podporuje polarizaci M1 a zvyšuje zabíjení nádorů zprostředkované makrofágy. Naopak stimulace odtoku cholesterolu upregulací transportérů ABC podporuje polarizaci M2 a progresi nádoru.
Terapeutické strategie zaměřené na metabolismus cholesterolu
Pro léčbu rakoviny se zkoumá několik terapeutických strategií zaměřených na metabolismus cholesterolu v makrofázích. Patří mezi ně použití inhibitorů HMGCR k podpoře protinádorové polarizace M1, stejně jako vývoj nových léků, které stimulují odtok cholesterolu a inhibují polarizaci M2 podporující nádor.
Nejnovější výzkum
Dne 19. dubna zveřejnila výzkumná skupina Wang Hongyan v Centru excelence v molekulární buněčné vědě Čínské akademie věd ve spolupráci s univerzitou v Šanghaji, univerzitou Fudan a univerzitou Shanghai Jiao Tong online článek s názvem 25-Hydroxycholesterol reguluje lysozom Aktivace a metabolismus AMP kinázy v imunitě. Výzkumný článek o přeprogramování vzdělávat imunosupresivní makrofágy. Tato studie objevila klíčový enzym metabolismu cholesterolu CH25H a metabolit 25-HC, které inhibují aktivaci zánětlivých makrofágů, poskytují nový metabolický cíl pro nádorovou imunoterapii zaměřenou na makrofágy a navrhují způsob přeprogramování metabolismu cholesterolu k regulaci vrozené imunity. získal nové poznatky.
V reakci na patogenní mikrobiální infekci mohou makrofágy vylučovat prozánětlivé cytokiny a interferony, aby eliminovaly patogeny. Mohou reagovat na stimulaci nádorového mikroprostředí nebo cytokinu IL-4/IL-13 a exprimovat protizánětlivé cytokiny a arginázu (Arg1), aby spotřebovávaly arginin v mikroprostředí a blokovaly proliferaci T buněk a nádor zabíjející funkce. Metabolity cholesterolu jsou důležitými složkami buněčných membrán a membrán organel a mohou regulovat buněčnou proliferaci, migraci, zánět a další funkce, zatímco poruchy cholesterolu jsou spojeny s řadou onemocnění. Dříve studie zjistily, že akumulace 7-dehydrocholesterolu může podporovat produkci interferonu typu I, což je opak funkce interferonu inhibujícího cholesterol. Cholesterol je oxidován za vzniku 25-hydroxycholesterolu (25-HC); naopak se 25-HC oxiduje za vzniku 7a,25-hydroxycholesterolu. 25-HC a 7a,{13}}hydroxycholesterol jsou zvýšené v periferní krvi pacientů s autoimunitním onemocněním systémový lupus erythematodes (SLE). 7a,25-hydroxycholesterol snižuje nástup SLE vazbou a aktivací receptoru EBI2 spřaženého s G proteinem na povrchu makrofágů, čímž inhibuje expresi různých chemokinů a zánětlivých faktorů. Jak však metabolismus cholesterolu reguluje imunosupresivní funkce a molekulární mechanismy makrofágů spojených s nádory (TAM), zůstává nejasné.
Tým použil tři typy imunosupresivních makrofágů, konkrétně makrofágy M2 stimulované cytokiny IL-4 a IL-13, makrofágy inkubované v kondicionovaném médiu buněčné linie rakoviny jater Hepa1-6 a solidní nádor papírové kapesníky. Vytříděné TAM byly testovány na hladiny exprese enzymů metabolismu cholesterolu a bylo zjištěno, že byla indukována vysoká exprese cholesterol 25-hydroxylázy (CH25H). Předchozí studie potvrdily, že infekce podporuje vysokou expresi CH25H a oxiduje cholesterol na 25-HC, čímž brání viru v invazi do hostitelských buněk prostřednictvím membránové fúze. Tato studie zjistila zvýšené hladiny oxysterolu 25-HC v M2 makrofázích, TAM a nádorových tkáních. Analýzou publikovaných dat scRNA-seq zjistila, že CH25H je vysoce exprimován v MARCO+TAM nebo LYVE1+TAM v různých tkáních pevných nádorů a negativně koreluje s prognózou pacientů s nádorem.
Studie dále zjistily, že kyselina mléčná v mikroprostředí nádoru může indukovat Ch25h a cytokin IL-4/IL-13 reguluje transkripci Ch25h prostřednictvím transkripčního faktoru STAT6. Akumulovaný 25-HC se hromadí v lysozomech makrofágů a soutěží s cholesterolem o vazbu na signální protein GPR155 lokalizovaný v lysozomech, aby inhiboval aktivaci mTORC1. Zvýšením aktivace AMPKa je transkripční faktor STAT6 fosforylován na serinu 564, aby se zvýšila transkripční aktivita STAT6 a podpořila se produkce makrofágů k vyšší produkci Arg1 a protizánětlivých faktorů. V makrofázích může knock-out Ch25h zvrátit imunosupresivní funkci TAM a blokovat vývoj různých subkutánních nádorů, doprovázených zvýšenou infiltrací a aktivací T buněk a vysokou expresí imunitního kontrolního bodu PD-1 v nádorových tkáních. Proto kombinace anti-PD1 monoklonálních protilátek může zvýšit protinádorový účinek.
Souhrnně lze říci, že cílení na cholesteroloxidázu CH25H podporuje přeměnu „studených nádorů“ na „horké nádory“ a kombinuje imunitní kontrolní body ke zlepšení účinnosti nádorové imunity. Tým navrhl koncepci lokalizace oxysterolů a cholesterolu v lysozomech a vzájemnou rovnováhu mezi nimi pro regulaci osudu makrofágů. Zároveň rozšířili cholesteroloxidázu CH25H a oxysterol 25-HC z oblasti infekcí do oblasti nádorové imunoterapie.
Závěr
Metabolismus cholesterolu hraje zásadní roli v regulaci polarizace a funkce makrofágů u rakoviny. Zacílením na metabolismus cholesterolu můžeme být schopni využít protinádorový potenciál makrofágů a vyvinout nové terapeutické strategie pro léčbu rakoviny. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na objasnění molekulárních mechanismů, které jsou základem polarizace makrofágů zprostředkované cholesterolem, a na zkoumání klinického potenciálu terapií cílených na metabolismus cholesterolu.