Jaký je mechanismus účinku Pasireotidu?

Pasireotid je originální jednoduchý somatostatin, který si získal spoustu pozornosti v oblasti endokrinologie pro své zvláštní farmakologické vlastnosti a očekávané aplikace v léčbě. Funguje jako upravený cyklohexapeptid tím, že se váže na somatostatinové receptory (SSTR) a aktivuje je v různých tělesných tkáních. V tomto příspěvku na blogu prozkoumáme systém aktivity produktu, porovnáme jej se systémem jiných analogů somatostatinu a uvidíme, jak je jeho regeneračních účinků dosaženo regulací následných označovacích drah a omezením na SSTR.

Omezení a aktivace somatostatinového receptoru (SSTR) je základním systémem účinku pasireotidu. SSTR jsou receptory spřažené s G proteinem (GPCR), které jsou široce cirkulovány v různých tkáních, včetně chráněné kostry, slinivky břišní, gastrointestinálního traktu a orgánu hypofýzy. Pět podtypů SSTR jsou SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 a SSTR5. Pro každý z těchto podtypů existuje odlišná fyziologická schopnost a přenos tkání.

Pasireotid má oblasti síly pro a pro SSTR 1, 2, 3 a 5. Navíc má řadu vlastností, které omezují. Optreotid a lanreotid, další dva analogy somatostatinu, se na velmi základní úrovni vážou na SSTR2. Je uznáván, že je extrémně přesvědčivý při zvládání specifických neuroendokrinních stavů, jako je Cushingova choroba a akromegalie, díky svému rozsáhlému profilu limitujícímu receptory.

Když se produkt naváže na SSTR, změní rozmanitost receptorů a podporuje příbuzné G proteiny, zejména rodinu Gi/o, která je bez jedu černého kašle. Syntetika, která je ohrožena zlepšením cyklického AMP (cAMP), základní druhá expedice vtahovaná různými buněčnými procesy, je kontrolována, když jsou spuštěny Gi/o proteiny.

Snížení hladiny cAMP pasireotidem má velký dopad na vylučování látek neuroendokrinních buněk a peptidů. Emise adrenokortikotropních chemikálií (ACTH) z hypofyzárních kortikotropních buněk, která je primární příčinou nadprodukce kortizolu při Cushingově chorobě, je ve skutečnosti snížena vedlejším produktem. Podobně jako reguluje odtok růstového hormonu (GH) a inzulinu podobného růstového faktoru (IGF-1) na somatotrofních buňkách, které jsou dysregulovány při akromegalii, se váže na SSTR2, SSTR3 a SSTR5.

Omezení produktu na SSTR může případně upravit množení buněk, apoptózu a uvolňování látky. Bylo prokázáno, že zastavuje přírůstek různých pokrokových buněk, včetně těch z neuroendokrinních rakovin, onemocnění hrudníku a prostaty, neuroendokrinního škodlivého vývoje a adenomů hypofýzy. Předpokládá se, že tento antiproliferativní dopad je způsoben uznáním zachycení buněčného cyklu a apoptózy, stejně jako omezením drah propagujících pokročilý faktor, jako je mitogenem uspořádaná proteinkináza (MAPK) a fosfatidylinositol 3-kináza (PI3K) .

Kromě toho bylo prokázáno, že inhibice SSTR Pasireotidem má imunomodulační účinek, což naznačuje, že může být účinnější jako léčba některých stavů. Široká škála bezpečných buněk, včetně monocytů, lymfocytů a makrofágů, exprimuje SSTR. Může iniciovat SSTR, které mohou modifikovat kapacitu rezistentních buněk a pokrýt tvorbu škodlivých cytokinů.

Na závěr,PasireotidPříznivé účinky jsou primárně způsobeny jeho schopností vázat se na somatostatinové receptory, zejména SSTR1, SSTR2, SSTR3 a SSTR5, prostřednictvím různých mechanismů, včetně imunomodulace, inhibice chemické emise, apoptózy a modifikace růstu. V důsledku svého širokého profilu omezujícího receptory je životaschopnější při léčbě několika neuroendokrinních problémů. Tímto způsobem může být užitečný v různých různých stavech, ve kterých jsou SSTR uzamčeny s patogenezí onemocnění.

Když se pasireotid naváže na somatostatinové receptory (SSTR), dojde k progresi následných příznaků, které konečně zasahují do regeneračních účinků léčby. Existují různé intracelulární kurýry, kinázy a záznamové faktory, které se podílejí na těchto různých a složitých drahách označování. V této části prozkoumáme klíčové downstream signální dráhy Pasireotidu a jejich účinky na mechanismus účinku léku.

Jedním z primárních modulátorů signalizace, které produkt používá, je cyklická AMP (cAMP) dráha. Jak již bylo uvedeno, váže se na SSTR a aktivuje Gi/o proteiny, snižuje intracelulární hladiny cAMP a inhibuje adenylyl cyklázu. Snížení obsahu cAMP v podstatě ovlivňuje různé buněčné procesy, včetně uvolňování látek, duplikace buněk a vyjádření kvality.

Tlumí emisi ACTH a GH v neuroendokrinních buňkách, například v hypofyzárních kortikotrofech a somatotrofech, tím, že brání indikaci cAMP. Toho je dosaženo změnou různých downstream efektorů cAMP, jako je proteinkináza A (PKA) a obchodní proteiny iniciované přímo cAMP (Epacs). Protože inhibuje PKA a Epacs, má dopad na vzorce genové exprese v těchto buňkách a také na potlačení syntézy a uvolňování hormonů.

Další obrovskou cestou, kterou změnil, je mitogenem stimulovaná proteinkinázová dráha (MAPK). Dráha MAPK, klíčový regulátor buněčné proliferace, diferenciace a přežití, je spojována s četnými neoplastickými a zánětlivými poruchami. Bylo prokázáno, že se váže na SSTR, inhibuje aktivaci kináz Raf, MEK a ERK a dalších složek MAPK dráhy.

U různých rakovinných buněk jsou antiproliferativní a apoptotické účinky Pasireotidu zesíleny jeho inhibicí dráhy MAPK. Například bylo prokázáno, že skrytí příznaků MAPK produktem potlačuje pohyb buněčného cyklu a aktivuje apoptózu u adenomů hypofýzy, což vede k inhibici růstu a klinickým výsledkům. Podobně schopnost Pasireotidu zpomalit růst rakoviny a zvýšit účinnost jiných schválených léčebných postupů byla omezena jeho schopností vyvážit dráhu MAPK u neuroendokrinních rakovin.

Navzdory drahám cAMP a MAPK může omezení Pasireotidu na SSTR podobným způsobem vyvážit dráhu fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K). Aktivace dráhy PI3K – dalšího základního regulátoru vývoje buněk, trávení a vytrvalosti – je spojena s řadou onemocnění a metabolických problémů. Bylo prokázáno, že potlačuje dráhu PI3K v řadě typů buněk, včetně neuroendokrinních a nádorových buněk hypofýzy.

Regulace dráhy PI3K produktu má významné důsledky pro jeho metabolické a protinádorové účinky. Například u adenomů hypofýzy bylo prokázáno, že překrytí PI3K prohlašuje, že redesignuje dostatečnost inhibitorů mTOR, vyvolává významnější maskování vývoje a odstraňuje klinické výsledky. Inhibice dráhy PI3K ve slinivce břišní produktem může mít další účinky na trávení glukózy a uvolňování inzulínu, ale přesné faktory zůstávají záhadou.

Pasireotidvazba na SSTR může ovlivnit další buněčné procesy a signální dráhy, jako je vápníková signalizace, aktivita iontových kanálů a reorganizace cytoskeletu. Tyto různé účinky přispívají k pleiotropním účinkům produktu v různých tkáních a v kontextu onemocnění.

Rovnováha různých downstream označovacích drah, včetně cest cAMP, MAPK a PI3K, tvoří složku aktivity produktu. V důsledku inhibice těchto drah Pasireotidem je indukována řada buněčných účinků, včetně změny metabolismu, snížení buněčné proliferace, zvýšení apoptózy a snížení sekrece hormonů. Užitečnost Pasireotidu a vývoj nových léčebných postupů pro neuroendokrinní stavy a další situace, ve kterých hrají významnou roli SSTR, vyžaduje důkladné pochopení složitého vztahu mezi těmito ochabujícími cestami a jejich tkáňově explicitními funkcemi.

Pasireotid je jedním z mnoha léků, které jsou považovány za analogy somatostatinu. Oktreotid a lanreotid jsou dva další členové této skupiny. I když tyto léky sdílejí několik srovnatelných kvalit ve svém uspořádání působení, existují kritické rozdíly, které je odsouvají stranou a jsou základem jejich pozoruhodného podpůrného profilu. V tomto segmentu porovnáme systém aktivity produktu se systémem jiných analogů somatostatinu a prodiskutujeme, co by tyto rozdíly mohly znamenat pro jejich klinické použití.

Receptor omezující profily produktu a dalších analogů somatostatinu jsou zásadní diferenciace. Oktreotid a lanreotid, analogy somatostatinu první generace, se primárně vážou na SSTR2, s nižší afinitou k SSTR3 a SSTR5. Na druhou stranu má mnohem širší rozsah vazebných míst a vysokou afinitu k SSTR1, SSTR2, SSTR3 a SSTR5.

Regenerační adekvátnost produktu a složka aktivity jsou významně ovlivněny jeho širokým profilem omezujícím receptory. Pasireotid, na rozdíl od specifičtějších analogů somatostatinu, může vykazovat silnější a komplexnější inhibiční účinky na chemický výboj a rozvoj rakoviny tím, že se zaměří na různé subtypy SSTR. U stavů, jako je Cushingova nemoc a akromegalie, kde jsou různé podtypy SSTR spojeny s patogenezí onemocnění, je to zvláště významné.

Například kortikotrofní adenomy u Cushingovy choroby obsahují zvýšené hladiny SSTR5, který ve skutečnosti není označen oktreotidem nebo lanreotidem. Účinně potlačuje sekreci ACTH a normalizuje hladiny kortizolu u významného počtu pacientů s Cushingovou chorobou, kteří buď selhali nebo nejsou schopni podstoupit operaci kvůli své vysoké afinitě k SSTR5. Tato zlepšená životaschopnost byla prokázána v klinických předběžných studiích, kde produkt z hlediska výsledků překonal falešnou léčbu a další klinickou léčbu.

Somatotrofní adenomy podobně exprimují četné podtypy SSTR, včetně SSTR2, SSTR3 a SSTR5, v akromegalii. Ačkoli oktreotid a lanreotid mohou u mnoha lidí s akromegalií snížit hladiny GH a IGF-1, existuje šance, že někteří se stanou rezistentní vůči léčbě nebo přestanou užívat vše dohromady. Studie PAOLA naznačuje, že její širší profil vazby na receptory může těmto pacientům pomoci překonat rezistenci a zlepšit biochemickou kontrolu.

Rozsáhlejší profil omezování receptorů pasireotidu může rovněž poskytnout výhody, pokud jde o jeho antiproliferativní a protinádorové účinky, nehledě na jeho lepší životaschopnost při kontrole chemické emise. Vynulováním na různé podtypy SSTR může upravit větší rozsah následných volacích drah vtažených zlepšením buněk a vytrvalostí, podobně jako dráhy MAPK a PI3K. To může mít dopad na to, jak dobře může podporovat apoptózu a zastavit růst nádorů u neuroendokrinních i neneuroendokrinních nádorů.

V každém případě je nutné poznamenat, že větší profil limitující receptory produktu může být podobně spojen s jiným profilem náhodného dopadu, který je odlišný od jiných analogů somatostatinu. Nejviditelnějším rozdílem je zvýšené riziko hyperglykémie a diabetes mellitus u Pasireotidu. To je považováno za přímý důsledek vysoké náchylnosti produktu k SSTR5, který je přenášen v pankreatických beta buňkách a očekává část v uvolňování inzulínu. Inhibicí sekrece inzulínu může způsobit nebo zhoršit hyperglykémii, což vyžaduje pečlivé sledování a řízení hladin glukózy v krvi během léčby.

Díky své specifičtější vazbě na SSTR2 mají oktreotid a lanreotid naopak příznivější metabolický profil a je méně pravděpodobné, že způsobí hyperglykémii. Vezmeme-li v úvahu glykemický stav jednotlivých pacientů a další rizikové faktory, může tento rozdíl v profilech účinku usnadnit výběr somatostatinu.

Vzít všechno v potaz,PasireotidSystém aktivity se liší od systému jiných somatostatinových analogů v zásadě kvůli jeho výraznější zaujatosti pro profily omezující receptory SSTR1, SSTR2, SSTR3 a SSTR5. Vzhledem k tomu, že se zaměřuje na širší škálu podtypů SSTR, je účinnější při kontrole sekrece hormonů a inhibici růstu nádoru, zejména pokud se jedná o více podtypů SSTR. V každém případě jsou nezaměnitelné sekundární účinky léku, zejména rozšířený hazard s hyperglykémií, navíc ovlivněny jeho rozsáhlejším profilem omezujícím receptory. Pochopení těchto kvalifikací je hrozivé pro výběr nejrozumnějšího základního somatostatinu pro jednotlivé pacienty a aktualizaci výsledků léčby při současném omezení protichůdných účinků.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-měsíční studie fáze 3 pasireotidu u Cushingovy choroby. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Studijní skupina. (2014). Pasireotid versus pokračující léčba oktreotidem nebo lanreotidem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou akromegalií (PAOLA): randomizovaná studie fáze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Ligandy somatostatinových receptorů a rezistence na léčbu u adenomů hypofýzy. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: nové somatostatinové peptidomimetikum se širokou vazbou na receptor faktoru inhibujícího uvolňování somatotropinu (SRIF) a jedinečným antisekrečním profilem. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funkční aktivita multiligandového analogu SOM230 na podtypech lidského rekombinantního somatostatinového receptoru podporuje jeho užitečnost u neuroendokrinních nádorů. Neuroendocrinology, 80 (Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Účinnost a bezpečnost pasireotidu jednou měsíčně u Cushingovy choroby: 12měsíční klinická studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykémie vyvolaná pasireotidem u pacientů s Cushingovou chorobou nebo akromegalií. Hypofýza, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykémie spojená s pasireotidem: výsledky mechanistické studie u zdravých dobrovolníků. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.