Úvod
Kardiovaskulární kardiologie věnuje zvláštní pozornost rychlému blokátoru trombinu bivalirudinu kvůli jeho speciálním farmakologickým vlastnostem a širokému spektru medicínského použití.bivalirudin, umělý peptid, se okamžitě váže na trombin, životně důležitý enzym v cestě koagulace, a blokuje jej, aby vyvolal jeho adstringentní účinky. V tomto příspěvku na webu se podíváme na mnohočetné aplikace bivalirudinu se zvláštním zaměřením na to, jak se vztahuje na srdeční chirurgii, PCI a na řešení trombocytopenie vyvolané heparinem (HIT).
Jak se Bivalirudin používá při perkutánní koronární intervenci (PCI)?
Umístění stentu nebo balónková angioplastika jsou dvě rozšířené invazivní operace používané k léčbě kardiovaskulárních onemocnění (CAD). PCI zahrnuje rozšíření zablokovaných nebo omezených stěn tepen a obnovení krevního oběhu. K odvrácení trombózy a ischemických obtíží při PCI je nutná antikoagulace. Bivalirudin se v tomto případě osvědčil jako úspěšná náhrada heparinu.
Četné přísné výzkumné studie prokázaly, že Bivalirudin je bezpečný a účinný pro pacienty trpící PCI. Studie REPLACE-2, která zahrnovala více než 6,{2}} pacientů, prokázala, že bivalirudin nebyl horší než heparin plus inhibitor glykoproteinu IIb/IIIa (GPI) v prevenci ischemických komplikací s významně nižším rizikem velkého krvácení. Studie ACUITY, do které bylo zařazeno více než 13000 pacientů s akutními koronárními syndromy, zjistila, že samotný bivalirudin byl spojen s podobnou četností ischemických příhod, ale ve srovnání s heparinem plus GPI významně redukoval velké krvácení.
Použitíbivalirudinv PCI je zvláště výhodný u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Přímá a specifická inhibice trombinu bivalirudinem vede k předvídatelnějšímu a konzistentnějšímu antikoagulačnímu účinku ve srovnání s heparinem, což může snížit riziko předávkování a nadměrné antikoagulace. Kratší poločas bivalirudinu (přibližně 25 minut) navíc umožňuje rychlou reverzi jeho antikoagulačního účinku po vysazení, čímž se minimalizuje doba trvání rizika krvácení.
Pokyny American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) pro PCI z roku 2011 doporučují zvážit bivalirudin jako alternativu k heparinu u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací, jako jsou pacienti s pokročilým věkem, ženským pohlavím, nízkou tělesnou hmotností, nebo renální dysfunkci. Pokyny Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu akutních koronárních syndromů rovněž naznačují, že u pacientů s vysokým rizikem krvácení podstupujících PCI lze zvážit použití bivalirudinu.
Je však důležité poznamenat, že rutinní použití bivalirudinu ve všech postupech PCI zůstává kontroverzní. Studie HEAT-PPCI, do které bylo zařazeno více než 1 800 pacientů s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI) podstupujícími primární PCI, nezjistila žádný významný rozdíl v krvácivých komplikacích mezi bivalirudinem a heparinem. Toto zjištění naznačuje, že přínos bivalirudinu z hlediska krvácení může být méně výrazný v nastavení primární PCI pro STEMI, kde je použití GPI méně časté a riziko krvácení může více souviset s faktory pacienta a procedurálními technikami.
Navíc nákladová efektivitabivalirudinve srovnání s heparinem u PCI byla předmětem diskuse, vzhledem k výrazně vyšší ceně bivalirudinu. Některé studie naznačují, že rutinní používání bivalirudinu nemusí být odůvodněné z hlediska ekonomického zdraví, zejména u pacientů s nižším rizikem nebo u pacientů bez anamnézy heparinem indukované trombocytopenie (HIT).
Souhrnně lze říci, že bivalirudin je důležitou antikoagulační možností v PCI, zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Jeho přímá inhibice trombinu, předvídatelný antikoagulační účinek a krátký poločas z něj činí atraktivní alternativu k heparinu v tomto prostředí. Rozhodnutí o použití bivalirudinu v PCI by však mělo být individualizováno na základě faktorů pacienta a klinického úsudku, zvážení potenciálních přínosů a rizik této antikoagulační strategie.
Jaká je role bivalirudinu v kardiochirurgii?
Optimální antikoagulace je vyžadována u srdečních výkonů, včetně bypassu koronární artérie nebo CABG a náhrady nebo opravy chlopně, aby se zabránilo trombóze a dosáhly nejlepší možné chirurgické výsledky. Heparin byl dlouho vybírán jako antikoagulant při srdečních operacích pro svůj rychlý začátek účinku, jednoduchost sledování a reverzibilitu protaminu. Ale v posledním desetiletí přitáhlo použití bivalirudinu při srdečních operacích větší pozornost, zejména u jedinců, kteří mají v anamnéze HIT nebo kteří jsou vystaveni většímu riziku krvácivých komplikací.
Optimální koagulace pro jedince s HIT v anamnéze je jen jednou z klíčových výhod zaměstnáváníbivalirudinpři srdečních operacích. HIT je závažná imunitně zprostředkovaná komplikace heparinové terapie, která může vést k paradoxní trombóze a trombocytopenii. U pacientů s HIT v anamnéze může opětovná expozice heparinu během kardiochirurgické operace vyvolat rychlou a závažnou recidivu imunitní reakce vedoucí k život ohrožujícím komplikacím. Bivalirudin jako přímý inhibitor trombinu, který nereaguje zkříženě s protilátkami HIT, lze u těchto pacientů bezpečně použít jako alternativní antikoagulans.
Několik studií prokázalo účinnost a bezpečnost bivalirudinu u kardiochirurgických pacientů s HIT v anamnéze. Studie EVOLUTION-ON, která porovnávala bivalirudin s heparinem s protaminovou reverzí u pacientů podstupujících CABG na pumpě, zjistila, že bivalirudin byl spojen s významně sníženou 24-hodinovou drenáží hrudní trubicí a potřebami transfuze ve srovnání s heparinem. Studie CHOOSE-ON, do které byli zařazeni pacienti s anamnézou HIT podstupující kardiochirurgický výkon, ukázala, že Bivalirudin poskytuje účinnou antikoagulaci bez jakýchkoli trombotických komplikací nebo recidivy HIT.
Kromě použití u pacientů s HIT může Bivalirudin nabídnout také výhody ve smyslu snížení krvácivých komplikací v kardiochirurgii. Přímá a reverzibilní inhibice trombinu poskytovaná bivalirudinem vede k předvídatelnějšímu a kontrolovanějšímu antikoagulačnímu účinku ve srovnání s heparinem, což může snížit riziko nadměrného krvácení. Kratší poločas Bivalirudinu také umožňuje rychlou reverzi jeho antikoagulačního účinku po vysazení, bez potřeby protaminu, což může být spojeno s jeho vlastními nežádoucími účinky.
Několik studií porovnávalo výsledky krvácení u bivalirudinu oproti heparinu u pacientů po kardiochirurgické operaci. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií zjistila, že u pacientů podstupujících CABG na pumpě byl bivalirudin spojen se sníženými pooperačními krevními ztrátami a potřebami transfuze ve srovnání s heparinem. Jiná studie u pacientů podstupujících operaci chlopně prokázala, že bivalirudin byl spojen se sníženým počtem krvácení a transfuzí ve srovnání s heparinem, bez rozdílu v trombotických komplikacích.
Je však důležité poznamenat, že rutinní používáníbivalirudinve všech kardiochirurgických výkonech zůstává kontroverzní. Vyšší cena bivalirudinu ve srovnání s heparinem a nedostatek definitivních důkazů o nadřazenosti z hlediska klinických výsledků omezily jeho široké přijetí. Rozhodnutí o použití bivalirudinu v kardiochirurgii by mělo být individuální na základě faktorů pacienta, jako je přítomnost HIT nebo vysoké riziko krvácení, a institucionálních protokolů.
Souhrnně řečeno, bivalirudin hraje důležitou roli v kardiochirurgii, zejména u pacientů s HIT v anamnéze nebo u pacientů s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Jeho přímá inhibice trombinu, předvídatelný antikoagulační účinek a schopnost snižovat krvácení a požadavky na transfuzi z něj činí cennou alternativu k heparinu v těchto podmínkách. Je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se stanovila optimální úloha bivalirudinu v rutinní kardiochirurgické praxi a aby se ospravedlnila jeho nákladová efektivita ve srovnání s tradiční heparinovou antikoagulací.
Je bivalirudin účinný v léčbě heparinem indukované trombocytopenie (HIT)?
Paradoxní trombóza a trombocytopenie se mohou objevit z trombocytopenie způsobené heparinem (HIT), což je nebezpečný imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek léčby heparinem. Příjem heparinu vytváří protilátky proti strukturám heparin-platelet faktor 4 (PF4), které stimulují krevní destičky a podporují trombózu u jedinců s trombocytopenií indukující heparin. Aby se předešlo trombotickým následkům, vyžaduje péče o HIT okamžité vysazení heparinu a zahájení alternativního antikoagulancia. Při řešení terapie související s hemoglobinem (HIT) se bivalirudin ukázal jako spolehlivý a účinný alternativní koagulant.
Účinnost bivalirudinu v léčbě HIT byla prokázána v několika klinických studiích. V retrospektivní analýze 451 pacientů se suspektní nebo potvrzenou HIT byl bivalirudin spojen s nízkou incidencí trombotických příhod (2,2 %) a vysokou mírou obnovy krevních destiček (92,5 %). Studie také zjistila, že bivalirudin byl dobře tolerován s nízkou mírou závažných krvácivých komplikací (2,4 %).
Prospektivní, otevřená studie hodnotila použití bivalirudinu u 52 pacientů s potvrzenou HIT, kteří vyžadovali antikoagulaci pro různé indikace, včetně kardiovaskulární chirurgie, perkutánní koronární intervence (PCI) a žilního tromboembolismu. Studie zjistila, že Bivalirudin účinně předcházel trombotickým komplikacím, aniž by během léčebného období došlo k žádné nové nebo recidivující trombóze. Počet krevních destiček se u všech pacientů obnovil a nebyly zaznamenány žádné závažné krvácivé příhody související s léčbou bivalirudinem.
Účinnostbivalirudinu HIT je přičítána jeho přímé trombinové inhibici a nedostatku zkřížené reaktivity s HIT protilátkami. Na rozdíl od heparinu, který pro svůj antikoagulační účinek vyžaduje antitrombin III a může tvořit komplexy s PF4, které spouštějí imunitní odpověď při HIT, se Bivalirudin přímo váže na trombin a inhibuje jej, čímž poskytuje cílený antikoagulační účinek bez interakce s imunitním systémem. Tento mechanismus účinku umožňuje Bivalirudinu poskytovat účinnou antikoagulaci u pacientů s HIT bez zachování imunitně zprostředkovaného trombotického procesu.
Kromě své účinnosti má Bivalirudin několik praktických výhod při léčbě HIT. Jeho krátký poločas (přibližně 25 minut) umožňuje rychlé zrušení antikoagulace po vysazení, což je užitečné zejména v situacích, kdy je nutný urgentní chirurgický nebo invazivní výkon. Předvídatelný antikoagulační účinek bivalirudinu také zjednodušuje monitorování a úpravu dávky ve srovnání s jinými neheparinovými antikoagulancii, jako je argatroban nebo fondaparinux.
Pokyny Americké hematologické společnosti (ASH) z roku 2018 pro léčbu žilního tromboembolismu doporučují použití Bivalirudinu jako alternativního neheparinového antikoagulancia k léčbě akutní HIT s trombózou. Pokyny také naznačují, že bivalirudin lze zvážit u pacientů s HIT v anamnéze, kteří vyžadují antikoagulační léčbu při kardiochirurgických nebo cévních chirurgických výkonech.
Je však důležité poznamenat, že použití bivalirudinu při HIT není bez omezení. Vyšší cena bivalirudinu ve srovnání s jinými neheparinovými antikoagulancii může být překážkou jeho širokého použití, zejména v podmínkách s omezenými zdroji. Nedostatek specifického antidota pro bivalirudin může být také problémem v situacích, kdy je nutné rychlé zrušení antikoagulace, jako je situace závažného krvácení nebo potřeba urgentního chirurgického zákroku.
Celkem,bivalirudinje účinný a bezpečný alternativní antikoagulant pro léčbu HIT. Jeho přímá inhibice trombinu, nedostatek zkřížené reaktivity s HIT protilátkami a příznivý farmakokinetický profil z něj činí cennou možnost v léčbě tohoto náročného klinického stavu. Použití bivalirudinu u HIT je podpořeno klinickými důkazy a doporučenými doporučeními, ačkoli náklady a absence specifického reverzního činidla mohou jeho použití v určitých situacích omezit.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 vyšetřovatelé. (2003). Bivalirudin a provizorní blokáda glykoproteinu IIb/IIIa ve srovnání s heparinem a plánovaná blokáda glykoproteinu IIb/IIIa během perkutánní koronární intervence: randomizovaná studie REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin pro pacienty s akutními koronárními syndromy. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigators. (2014). Nefrakcionovaný heparin versus bivalirudin v primární perkutánní koronární intervenci (HEAT-PPCI): otevřená randomizovaná kontrolovaná studie s jedním centrem. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Srovnání bivalirudinu s heparinem s protaminovou reverzí u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem: studie EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin během kardiopulmonálního bypassu u pacientů s předchozí nebo akutní heparinem indukovanou trombocytopenií a heparinovými protilátkami: výsledky studie CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM, & Hassell, KL (2008). Bezpečnost, účinnost a požadavky na dávkování bivalirudinu u pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií. Farmakoterapie: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). bivalirudin. Trombóza a hemostáza, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... & Harrington, RA (2003). Studie antikoagulační terapie bivalirudinem na pomoc při provádění perkutánní koronární intervence u pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií (ATBAT): hlavní výsledky. Journal of Invasive Cardiology, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... & Gornik, HL (2014). Bivalirudin k léčbě pacientů s potvrzenou nebo suspektní heparinem indukovanou trombocytopenií. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... & Warkentin, TE (2018). Pokyny American Society of Hematology 2018 pro léčbu žilního tromboembolismu: heparinem indukovaná trombocytopenie. Blood Advances, 2(22), 3360-3392