Proč Pasireotid způsobuje diabetes?

Pasireotid, nový somatostatinový základ s mimořádným profilem omezujícím receptory, vznikl jako slibná volba léčby pro různé neuroendokrinní okolnosti, jako je akromegalie a Cushingova nemoc. Jedním z nejvýraznějších vedlejších účinků produktu je diabetes nebo zhoršení hyperglykémie, a to i přes jeho terapeutické výhody. Prevalence a závažnost tohoto vedlejšího účinku, stejně jako strategie klinické praxe pro hyperglykémii vyvolanou Pasireotidem, budou předmětem našeho zkoumání základních mechanismů, kterými způsobuje diabetes.

Nástup hyperglykémie je významně ovlivněn nepopiratelným mechanismem účinku Pasireotidu, jehož příkladem je jeho široká limitující afinita k řadě podtypů somatostatinových receptorů, zejména SSTR5. Somatostatinové receptory typicky komunikují s různými tkáněmi, včetně slinivky břišní, kde řídí dodávání inzulínu a izolaci glukózy. Většina lidí souhlasí s tím, že potenciál produktu způsobovat diabetes je primárně způsoben jeho jedinečnými účinky na tyto receptory, které jej odlišují od ostatních analogů somatostatinu.

SSTR5 je zvláště citlivý na beta buňky ve slinivce, které uvolňují inzulín. Významným faktorem při nástupu hyperglykémie je indukce produktu SSTR5 významného blokování uvolňování inzulínu. Na tomto inhibičním účinku se podílejí různé intracelulární krupobití dráhy, například zabránění zadržování vápníku a snížení hladin cyklického AMP (cAMP), které jsou nezbytné pro vypouštění inzulínu.

Kromě okamžitých účinků na uvolňování inzulínu může také deaktivovat chemickou schopnost inkretinů. Inkretinové syntetické sloučeniny, například glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a inzulinotropní polypeptid podřízený glukóze (GIP), jsou podávány mimo žaludek při využití potravy a stimulují uvolňování inzulínu v způsobem podřízeným glukóze. Chemické hladiny inkretinů mohou klesnout v důsledku působení SSTR5 na žaludeční buňky vylučující inkretin, což dále brání uvolňování inzulínu a homeostáze glukózy.

Navíc jeho účinky na sekreci inzulínu mohou být zhoršeny jeho vlivem na citlivost na inzulín. Hyperglykemické účinky léku se mohou ještě zhoršit, pokud je SSTR5 aktivován v periferních tkáních, jako jsou játra a kosterní svaly. Tato kontrola inzulinu může být zprostředkována různými částmi, připomínajícími změny drah inzulinu a změny ve vyjádření a schopnosti přenašeče glukózy.

Produkt způsobuje hyperglykémii prostřednictvím různých složitých a komplexních mechanismů, včetně zhoršeného uvolňování inzulínu, snížené chemické schopnosti inkretinů a snížené citlivosti na inzulín. Skrytý metabolický stav každého pacienta, dědičná inklinace a další klinické atributy mohou ovlivnit celkové závazky těchto proměnných.

Je nezbytné mít na paměti, že hyperglykemické účinky produktu, které jsou primárně způsobeny jeho vývojem na SSTR5, mohou být také způsobeny vyšším profilem vazby na receptory. Parcialita produktu pro jiné podtypy somatostatinových receptorů, jako jsou SSTR1, SSTR2 a SSTR3, může ovlivnit jeho obecný dopad na trávení glukózy. Nicméně není jasné, čím tyto receptory konkrétně přispívají.

Aby bylo možné vyvinout strategie, které zmírní tento negativní účinek a zlepší myšlení pacienta, je nezbytné důkladně porozumět složkám, které způsobují cukrovku obecně způsobenou produktem. Může být možné vyvinout nové terapie nebo kombinované léčby, které minimalizují potenciál léku způsobovat diabetes při zachování jeho terapeutických přínosů tím, že se soustředí na specifické dráhy, které se podílejí na hyperglykémii vyvolané produktem, jako je sekrece inzulínu, funkce inkretinového hormonu a inzulín. citlivost. Toho lze dosáhnout vytvořením nových léčebných postupů nebo kombinací léčebných postupů. Toho lze dosáhnout vývojem nových léků nebo kombinací léčby. Tím, že se soustředíte na léčebné přínosy receptu, toho lze dosáhnout.

Byl proveden rozsáhlý výzkum frekvence a závažnosti hyperglykémie vyvolané užíváním Pasireotidu, a to jak v klinických studiích, tak v reálných podmínkách. Následné účinky těchto vyšetření vrhají světlo na rozsah problému a potenciální hazardní faktory pro diabetes, které produkt přináší.

V základní fázi III klinických primerů pro produkt u pacientů s Cushingovou chorobou a akromegalií byla jako možná nejpozoruhodnější diskreční účinek uznána hyperglykémie. Navzdory 73 % pacientů s Cushingovou chorobou léčených Pasireotidem došlo k nepříznivým situacím souvisejícím s hyperglykémií u 36 % pacientů v referenční skupině v základním přehledu. Balení produktu mělo obecně vyšší míru hyperglykémie stupně 3 nebo 4, ke které dochází, když jsou hladiny glukózy v krvi vyšší než 250 mg/dl (23 procent oproti 8 %).

V tomto smyslu měli pacienti léčení přípravkem vyšší nárůst hyperglykémie v klíči akromegalie (PAOLA) než ostatní pacienti léčení jednoduchým somatostatinem (65 % oproti 30 %). Kromě toho měl produktový balíček vyšší rychlost hyperglykémie stupně 3 nebo 4 (21 procent oproti 8 %).

Pasireotid-indukovaná hyperglykémie může být vážná nebo delikátní v závislosti na pacientovi. Zatímco u konkrétních pacientů se může vypěstovat jasný diabetes, který vyžaduje seriózní farmakologickou léčbu, u různých pacientů může dojít k jemnému zvýšení hladiny glukózy v krvi, což lze zvládnout dietními změnami a delším pozorováním. Zatímco 42 % pacientů s Cushingovou chorobou léčených Pasireotidem začalo užívat antidiabetické léky, pouze 11 % ze srovnávací skupiny tak učinilo.

Existuje řada faktorů, které mohou ovlivnit pravděpodobnost a závažnost hyperglykémie vyvolané pasireotidem. Když je produkt splatný, lidé s diabetem nebo zhoršeným monitorováním glukózy budou nepochybně pociťovat závažnější hyperglykémii. V základní akromegalii byly hladiny HbA1c u jedinců s diabetem nebo zmrzačenou glukózovou obstrukcí lepší než u jedinců s normální glukózovou silou.

Hyperglykémie vyvolaná pasireotidem může být navíc dosažena jinými klinickými vlastnostmi, jako je věk, hmotnostní rekord (BMI) a rodina podporující diabetes. U pacientů s Cushingem, kteří jí byli léčeni, byl pevnější věk a vyšší BMI považovány za související se závažnějším hazardem s hyperglykémií.

Opakovaný výskyt a závažnost hyperglykémie může být ovlivněna také závažností a délkou léčby přípravkem. Produkt ve vyšším podílu (900 mg dvakrát pravidelně) byl spojen s vyšší sázkou volitelných dopadů souvisejících s hyperglykémií na základní Cushingovu nemoc než produkt v nižším segmentu (600 mg dvakrát denně). Takto ověřitelná hodnocení ukázala vyšší sázku na diabetes u pacientů léčených Pasireotidem.

Je nezbytné mít na paměti, že přestože je jeho užívání spojeno s přímou recidivou hyperglykémie, naprostá většina pacientů je schopna vhodným spojením dosáhnout glykemické kontroly. Pro kontrolu hladiny glukózy mělo 68 % pacientů s Cushingovou chorobou s hyperglykémií na výběr, zda si vzít nepřítele diabetické medicíny, nebo užívat méně produktu.

Abychom poučili pacienta o určování, screeningu a technikách tabulek, je zásadní mít silné pochopení pro opakování a závažnost hyperglykémie, kterou to způsobuje. Dopad tohoto nevyhnutelného výsledku může být možné omezit a pracovat na porozumění výsledků identifikací pacientů, u kterých se nevyvratitelně rozvine cukrovka vyvolaná přípravkem, absolvováním příslušného screeningu a skutečných vyšetření, zahájením krátkých a přesvědčivých intervencí, když je to nutné.

Léčba diabetu způsobeného pasireotidem vyžaduje matoucí proceduru, která zahrnuje ujištění pacienta, detekci a intervenční rámce. Pomocí proaktivní a individualizované strategie řízení může být možné zvýšit regenerační vlastnosti produktu a zároveň minimalizovat riziko hyperglykémie a její závažnosti.

Výběr pacienta je nezbytným prvním krokem při řešení rizika diabetu vyvolaného Pasireotidem. Před zahájením léčby by pacienti měli podstoupit komplexní metabolické vyšetření, včetně testování na diabetes a poruchu glukózové tolerance. Pacienti, kteří jsou zkušenější, mají soubor s vyšší hmotností (BMI) nebo mají cukrovku, mohou vyžadovat systémy pro intenzivnější kontroly a zprostředkování. Navíc pacienti, kteří mají v rodině diabetes nebo mají jiné hazardní faktory, jako je diabetes, mohou rovněž vyžadovat tyto techniky.

Rutinní sledování glykemických limitů je nezbytné pro pacienty, kteří jsou považováni za vhodné kandidáty pro léčbu přípravkem. Na začátku léčby by měla být vyhodnocena plazmatická hladina glukózy a HbA1c pacienta nalačno a frekvence monitorování by měla být přizpůsobena rizikovému profilu pacienta. U Cushingovy nemoci by se hyperglykémie obecně vyskytla během prvních několika měsíců její terapie, což má význam krátkého a spolehlivého pozorování v této základní době.

V případě, že dojde k hyperglykémii v době, kdy je splatná, má krátká léčba zabránit tomu, aby se tento stav rozvinul do pobuřujících glukózových inkonzistencí. Při sestavování jedinečného léčebného plánu pro hyperglykémii vyvolanou produktem by se mělo v každém ohledu myslet na závažnost vzestupu glukózy, základní metabolický stav pacienta a další klinické prvky.

U pacientů s mírnou hyperglykémií mohou být základní léčbou dietní změny a aktivnější práce. Pro další zlepšení citlivosti na inzulín by pacienti měli být poučeni o důležitosti dodržování zdravé stravy, zaměření na komplexní cukry a vlákninu a pravidelné fyzické aktivity.

V případě, že samotné změny ve způsobu života nestačí k dosažení kontroly glykémie, může být zapotřebí farmakologické zprostředkování. Metformin, inzulinový senzibilizátor, je obrovský kus času, pro který je léčba první volbyPasireotid-indukovaný diabetes, zejména u pacientů s mírnějšími hladinami glukózy. U pacientů léčených přípravkem bylo prokázáno, že metformin navíc podporuje inzulinovou všímavost a snižuje hladiny HbA1c.

Vývoj alternativní antidiabetické medikace může být zásadní pro pacienty se závažnější hyperglykémií nebo pro ty, kteří dostatečně nereagují na metformin. Inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 (DPP{1}}), které přestavují kapacitu výroby inkretinů, prokázaly záruku při regulaci hyperglykémie vyvolané Pasireotidem. V malé studii pacientů s Cushingovou chorobou léčených Pasireotidem vedlo rozšíření DPP-4 inhibitoru vildagliptinu k zásadním změnám v kontrole glykémie.

Pacienti s těžkou hyperglykémií nebo pacienti s diabetem, který progredoval po delší dobu, mohou příležitostně vyžadovat léčbu inzulínem, aby dosáhli lépe zvládnutelné úrovně kontroly glykémie. Při navrhování inzulinových režimů je třeba vzít v úvahu glukózový profil každého pacienta, faktory životního stylu a další klinické charakteristiky.

Jeho pozastavení nebo snížení kusu může být pro některé pacienty zásadní, bez ohledu na farmakologické léky. Snížení dávky produktu zlepšilo kontrolu glykémie u podskupiny účastníků studie Cushingovy choroby, u kterých se rozvinula hyperglykémie. Každý jednotlivý případ však musí být vyhodnocen, aby se určilo, zda by měla být snížena nebo vysazena kvůli možnosti nekontrolované hyperglykémie.

Pravidelný vývoj a modifikace postupů na desce jsou nezbytné pro zajištění optimální kontroly glykémie a omezení dlouhodobých zmatení diabetu vyvolaného Pasireotidem. Pacientům by mělo být zdůrazněno vlastní sledování hladiny glukózy v krvi, užívání předepsaných léků a informování lékaře o jakýchkoli nových nebo zhoršujících se příznacích.

Když vezmeme v úvahu všechny věci, diabetes vyvolaný Pasireotidem, výbor vyžaduje proaktivní, individualizovanou a různorodou metodologii. Pravděpodobnost a realitu související hyperglykémie může být možné omezitPasireotidpoužívat při podpoře podpůrných přínosů tohoto nového somatostatinového základu pečlivým výběrem pacientů, dokončením vhodných přístupů k upozornění a intervencí a účastí na konzistentních akcích a změnách plánů vedoucích.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-měsíční studie fáze 3 pasireotidu u Cushingovy choroby. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Studijní skupina. (2014). Pasireotid versus pokračující léčba oktreotidem nebo lanreotidem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou akromegalií (PAOLA): randomizovaná studie fáze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykémie spojená s pasireotidem: výsledky mechanistické studie u zdravých dobrovolníků. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Dlouhodobá léčba Cushingovy choroby pasireotidem: 5-roční výsledky z otevřené rozšířené studie fáze III. Endokrinní, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hyperglykémie vyvolaná pasireotidem u pacientů s Cushingovou chorobou nebo akromegalií. Hypofýza, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Léčba hyperglykémie spojené s pasireotidem (SOM230): studie zdravých dobrovolníků. Diabetes research and Clinical practice, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rdelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Management hyperglykémie u Cushingovy choroby: návrhy odborníků na použití pasireotidu. Diabetes & metabolism, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Účinky analogů somatostatinu na homeostázu glukózy u potkanů. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). Inhibice DPP-4 zlepšuje hyperglykémii způsobenou léčbou pasireotidem: kazuistika akromegalie. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B., & Grossman, A. (2019). Pasireotid v léčbě Cushingovy choroby. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(3), 169-179.