Primidone(odkaz:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) je antiepileptikum, které ve své struktuře obsahuje isoprenový kruh a dvě karboxylové funkční skupiny. Syntetická metoda Primidonu bude představena níže.
1. Ethylacetoacetátová a močovinová metoda
Toto je nejstarší metoda syntézy Primidonu. Metoda spočívá v reakci ethylacetoacetátu a močoviny za účelem přípravy Primidonu a kroky jsou následující:
(1) Ethyl acetoacetát a močovina se zahřejí v absolutním ethanolu a za míchání se rozpustí.
(2) Za podmínek zahřívání přidejte 0,5 mol octanu olovnatého a dusičnanu draselného a nechte reagovat 24 hodin.
(3) Okyselení, destilace, extrakce, chlazení a separace krystalů primidonu.
Tato metoda má určité výhody: surovinu lze snadno získat, provoz je jednoduchý, ale reakční doba je dlouhá a výtěžnost není vysoká.
2. -karbolinonová metoda
Tato metoda je jednou z nejdůležitějších syntetických metod Primidonu a její kroky jsou následující:
2.1. Syntéza -karbolinonu
Nejprve je nutné syntetizovat -karbolinon a jeho syntetická cesta je následující:
(1) Připravte oxan-2,5-dion (1,3-cyklohexandion) kondenzační reakcí benzaldehydu a acetonu.
(2) Reagujte cyklohexandion s acetanhydridem a kyselinou sírovou za vzniku 4-oxo-4-benzoylcyklohexanu-1,3-dionu (molekulární vzorec C13H12O4), také známý jako {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyklohexandion nebo butyrolakton.
(3) Knoevenagelova kondenzační reakce butyrolaktonu za katalýzy uhličitanu draselného, reakce s acetofenonem za vzniku kyseliny -benzyliden butyrolaktové a hydrogenační redukce za získání kyseliny -benzyliden- -butyrolaktové.
(4) Podle Claisenovy kondenzační reakce byly -benzyliden- -butyrolaktátová kyselina a oktylacetát zreagovány zahřátím, aby se získal ethyl-(2-oktylacetát)karbazol-5-karboxylát (4,{ {7}} ethyldifenyl-2,3-karbazoledion-5-karboxylát).
(5) Nakonec byl ethyl-(2-oktylacetát)karbazol-5-karboxylát hydrolyzován bazickou katalýzou za získání -karbolinonu. Tento krok je klíčovým krokem v syntéze primidonu v této metodě.
2.2. Syntéza primidonu
Syntéza Primidonu může být provedena pomocí následujících kroků:
(1) Meziprodukt se získá kondenzační reakcí -karbolinonu a cymenofenonu.
(2) Katalyzováno chloridem fosforečným k reakci meziproduktu s 1,3-dioxan-2,5-dionem za získání nového meziproduktu.
(3) Nakonec se použije katalyzátor pro katalýzu druhé kondenzace za vzniku primidonu.
Ve výše uvedených krocích je prvním krokem kondenzace -karbolinonu a cymenofenonu za získání meziproduktu. Při této reakci je třeba jako katalyzátor použít uhličitan sodný a reakce se provádí v methanolu. Při této reakci karbonylové skupiny -karbolinonu a kumenonu reagují s uhličitanem sodným za vzniku alkoholu. Tento alkohol obsahuje dva sloučené kruhy, což jsou dva -karbolinonové kruhy obsažené v molekule Primidonu. Alkohol se může nadále účastnit další reakce jako nový reaktant.
Druhý krok je katalyzován chloridem fosforečným, takže se vytvoří nový meziprodukt. V molekulární struktuře tohoto meziproduktu je atom kyslíku sdílen mezi -karbolinonovým kruhem a kumenonovou skupinou, čímž vzniká kruh. Tento kruh je prekurzorem reakce v kroku 3.
Třetím krokem je syntéza primidonu. V tomto kroku se hydroxid sodný nebo hydroxid draselný používá ke katalýze druhé kondenzační reakce za vzniku primidonu z výše uvedeného meziproduktu. Během tohoto procesu meziprodukt prochází intracyklickou kondenzační reakcí, čímž je dokončena syntéza primidonu.
Obecně je metoda syntézy -karbolinonu běžnou metodou syntézy Primidonu, která k realizaci syntézy Primidonu úspěšně využívá různé reakce, jako je Claisenova kondenzace, Knoevenagelova reakce a intracyklická kondenzace.
3. Metoda methylesteru kyseliny 2-methyl-2-butenové
Tato metoda je založena na methylesteru 2-methyl-2-butenové kyseliny, reakcí se připravuje Primidon a kroky jsou následující:
(1) Zahřejte methylester kyseliny 2-methyl-2-butenové a močovinu v absolutním ethanolu za účelem vytvoření meziproduktu primidonu.
(2) K výslednému meziproduktu se přidá hydroxid sodný a provede se hydrolýza za vzniku primidonu.
3.1. Syntetická cesta methylesteru kyseliny 2-methyl-2-butenové je následující:
(1) Reakce isoprenu a kyseliny mravenčí za získání kyseliny 3-methylfuran-2-karboxylové.
(2) Reakce isopenten 3-formiátu a trimethylaluminy při vysoké teplotě za vzniku funkčního hydroxypyridinu (4-hydroxy-2-methylpyridinu).
(3) V přítomnosti hydroxidu sodného přidejte dimethylfosfit (diethylfosfit), aby reagoval s funkčním hydroxypyridinem za katalýzy polyamidu za vzniku methylesteru 2-methyl-2-butenové kyseliny (ethyl {{3} } methyl-2-butenoát).
Ve výše uvedených krocích je prvním krokem nejprve reakce isoprenu s kyselinou mravenčí, aby se získal 3-formiát isopenten, a poté pomocí dvou kroků redukce a kyselé katalýzy, aby se nakonec získala funkční pyridinová sloučenina. Mezi nimi redukční krok převede zavedenou karboxylovou skupinu na alkoholovou skupinu; krok kyselé katalýzy může způsobit dehydrataci hydroxylové skupiny na kruhu a eliminaci za vzniku pyridinové sloučeniny. 3. krok je pak klíčovým krokem reakce methylesteru kyseliny 2-methyl-2-butenové.
3. 2. Proces syntézy Primidonu je následující:
(1) Methyl 2-methyl-2-butenoát a benzaldehyd podléhají Claisenově kondenzační reakci za vzniku -benzyliden- -butyrolaktátu.
(2) V přítomnosti hydroxidu sodného prochází -benzyliden- -butyrolaktát laktonizační reakcí za vzniku 4-benzoyloxy-4-benzylidencyklohexandionu.
(3) Reagujte 4-benzoyloxy-4-benzylidencyklohexandion a isomentylidenpiperidin v přítomnosti fluoridu fosforečného za vzniku primidonu.
Ve výše uvedených krocích je prvním krokem vytvoření -benzyliden- -butyrolaktátu prostřednictvím Claisenovy kondenzační reakce methylesteru 2-methyl-2-butenové kyseliny a benzaldehydu. Tato reakce musí být provedena v přítomnosti hydroxidu sodného a reakční produkt může být dále laktonizován.
Ve druhém kroku prochází -benzyliden- -butyrolaktát laktonizační reakcí za vzniku 4-benzoyloxy-4-benzylidencyklohexandionu. Této reakce je dosaženo odstraněním molekuly alkoholu a dalším účinkem hydroxidu sodného je dekarboxylace skupiny kyseliny butyrollaktické v -benzyliden- -butyrolaktátu. Konečným produktem je 4-benzoyloxy-4-benzylidencyklohexandion. Jeho struktura obsahuje prekurzory dvou -karbolinonových kruhů.
V kroku 3 reagují klíčové suroviny primidonu: 4-benzoyloxy-4-benzylidencyklohexandion a isomentylidenpiperidin katalýzou fluoridu fosforečného za vzniku primidonu. V tomto reakčním procesu hraje isomenghylidenpiperidin důležitou roli při podpoře intracyklické kondenzační reakce mezi dvěma reaktanty. Tímto krokem se syntetizuje primidon.
Obecně řečeno, syntetická metoda methylesteru kyseliny 2-methyl-2-butenové je jednou z důležitých syntetických metod Primidonu. Metoda realizuje syntézu primidonu prostřednictvím různých reakcí, jako je Claisenova kondenzace, laktonizační reakce a katalýza fluoridem fosforečným. Suroviny požadované touto metodou se snadno získávají a snadno se obsluhují a je to jedna z důležitých metod pro průmyslovou výrobu Primidonu ve velkém měřítku.
4. Kyselina katalyzovaná metoda:
Způsob spočívá v provedení kyselé katalýzy v -karbolinonu a kyselině octové za účelem získání primidonu. Postupujte následovně:
(1) Přidejte -karbolinon do kyseliny octové, přidejte kyselý katalyzátor a míchejte, dokud se úplně nerozpustí.
(2) Přidejte do reakčního systému uhličitan sodný a pokračujte v míchání.
(3) Reakční systém se oddělí, pevná látka se odfiltruje a krystaly primidonu se extrahují etherem.
Tato metoda je jednoduchá na obsluhu a nepotřebuje hydrolýzu hydroxidem sodným, ale výtěžnost je nízká a není vhodná pro velkovýrobu.
Konkrétní kroky kyseliny primidonové katalyzované metody jsou následující:
První krok: příprava methyl 2-fenyl-2-butenoátu.
Syntetická cesta methylesteru kyseliny 2-fenyl-2-butenové je následující:
(1) Kyselina trans-pentadienová a vinylmethylether podléhají Claisenově kondenzační reakci za vzniku methylesteru 2-methyl-2-butenové kyseliny.
(2) V přítomnosti hydroxidu sodného podléhají methylester kyseliny 2-methyl-2-butenové a benzaldehyd Claisenově kondenzační reakci za vzniku methylesteru kyseliny 2-fenyl-2-butenové.
Claisenova kondenzační reakce je třída reakcí, které spojují dvě molekuly obsahující aktivní methylenové skupiny prostřednictvím tvorby vazeb uhlík-uhlík. Tato reakce je jedním z klíčových kroků v syntéze primidonu.
Druhý krok: syntéza primidonu.
Syntéza primidonu vyžaduje dvě reakce katalyzované kyselinou. Konkrétní kroky jsou následující:
(1) Za prvé, v prostředí obsahujícím katalyzátor (jako je tetrahydrofuran nebo ethanol) jsou methylester kyseliny 2-fenyl-2-butenové a benzaldehyd podrobeny reakci katalyzované kyselinou za vzniku {{4} }(4-benzoyloxybenzyl)-2-methylester kyseliny butenové. Tato reakce má za následek kyselinou katalyzovanou kondenzaci karbonylové skupiny benzaldehydu s hydroxylovou skupinou methyl 2-fenyl-2-butenoátu za vzniku 4-benzoyloxybenzylalkoholové skupiny.
(2) V přítomnosti stejného katalyzátoru proveďte kysele katalyzovanou reakci mezi reakčním produktem z předchozího kroku a dimethylformamidem, abyste získali primidon. Tato reakce způsobí, že se 4-benzoyloxybenzylalkoholová část v reakčním produktu z předchozího kroku spojí s diformamidem za vzniku struktury dvou -karbolinonových kruhů.
Mechanismus reakce kyseliny primidonové katalyzované metody je následující:
Nejprve podstoupí methylester kyseliny 2-fenyl-2-butenové a benzaldehyd kysele katalyzovanou Claisenovou kondenzační reakcí za vzniku methyl kyseliny 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butenové ester. Během reakce karbonylová část benzaldehydu a hydroxylová část methylesteru kyseliny 2-fenyl-2-butenové tvoří adukt v pětičlenném kruhu a současně generují 1,{{10 }} dehydratační produkt, tj. ketol.
Následně methylester kyseliny 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butenové a diformamid reagují za kyselé katalýzy za vzniku primidonu. Konkrétní reakční kroky jsou následující:
(1) Atom vodíku ketonalkoholu tvoří vodíkovou vazbu s OH^- v katalyzátoru (jako je tetrahydrofuran nebo ethanol), takže karbonyl a další části jsou přeneseny ven, což z něj činí dobrou odcházející skupinu.
(2) Na tomto základě ketonalkohol kondenzuje za vzniku dvoučlenného kruhu a poté dojde k nukleofilní adiční reakci za vzniku prekurzoru primidonu 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }hydroxy-2,5 - dimethyl- -karbolinon.
(3) V posledním kroku dochází opět k dehydratační reakci kruhu v prekurzorové molekule primidonu za vzniku konečného produktu primidonu.
Celkově se při kysele katalyzované syntéze primidonu provádějí dvě Claisenovy kondenzace postupně, čímž se spojí benzaldehyd a methyl 2-fenyl-2-butenoát za vzniku molekulárního prekurzoru primidonu. Tento proces vyžaduje kyselou katalýzu k podpoře reakce. Prostřednictvím této metody lze Primidon získat efektivně a jednoduše a jedná se o široce používanou syntetickou metodu.
Stručně řečeno, hlavní metody pro syntézu primidonu jsou -karbolinonová metoda, 2-methyl-2-metoda methylesteru kyseliny butenové, kysele katalyzovaná metoda atd., z nichž nejdůležitější a nejběžnější je -karbolinonová metoda použitý. S rozvojem technologie výzkumníci neustále zkoumají a zdokonalují metodu syntézy Primidonu s cílem zvýšit výtěžek, snížit náklady a poskytnout lepší možnosti léku pro klinickou léčbu.