Čtyřcílová kombinovaná terapie: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 fáze II klinického zahájení pro hubnutí

Podle informací o klinické registraciNA-931je multi{0}}cílový agonista, který pokrývá čtyři cíle: GLP-1, GIP, GCG a IGF-1. Podle údajů z preklinického výzkumu zveřejněných Biomed Industries na setkání Americké asociace diabetiků (ADA) byl NA-931 v té době definován jako třícílový agonista, včetně GLP-1, GIP a IGF-1. Výsledky pokusů na zvířatech ukazují, že účinek NA-931 na hubnutí je srovnatelný s účinkem tilboptinu a může významně snížit hladiny triglyceridů v plazmě o 34 % a hladiny triglyceridů v játrech o 46 %.

S neustálým rozšiřováním trhu hubnutí z toho těžily i společnosti jako Eli Lilly a Novo Nordisk s výrazným růstem výkonnosti. Do této oblasti vstupuje stále více farmaceutických společností, které propagují vývoj GLP-1 a jeho následných vícecílových léků s malou molekulou a zároveň aktivně zkoumají nové mechanismy, snaží se dosáhnout ideálních terapeutických účinků hubnutí bez ztráty svalové hmoty.

Rychlý růst celosvětové populace s nadváhou a cukrovkou dal vzniknout 100miliardovému trhu s léky podle GLP-1 a také posunul jeho průmysl API do zlatého věku. Byla zahájena rekonstrukce hodnot směrem k více-cílovým, orálním a dlouhodobě působícím přístupům. V posledních letech, s neustálým prohlubováním výzkumu obezity a souvisejících metabolických onemocnění, se nová střevní inzulinotropní léčiva, včetně agonistů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), duálních inzulinotropních peptidů závislých na glukóze (GIP) a agonistů receptoru GLP-1, postupně stávají aktivním bodem výzkumu v oblasti medicíny.

V roce 2025 semaglutid (agonista receptoru GLP-1) a tilboptid (agonista duálního receptoru GLP-1 a GIP) nadále dosahovaly působivé prodejní výkonnosti. Stále se objevují více cílení agonisté receptoru GLP-1.

 

Tilpoltide je první schválený agonista duálního receptoru GLP-1/GIP na světě. Byl schválen FDA pro diabetes typu 2 (obchodní název: Mounjaro) v roce 2022 a pro obezitu (obchodní název: Zepbound) v roce 2023.

V červnu 2025 byl Masidomide (Xinermei) vyvinutý společností Xinda Biotechnology oficiálně schválen k uvedení na trh. Jako první na světě schválený GCG (Glucagon)/GLP-1 duální cílový agonistický lék na hubnutí, jeho schválení znamená důležitý průlom v oblasti související léčby v Číně.

CT-388 je syntetický polypeptid vyvinutý společností Carmot Therapeutics. Jedná se o týdenní subkutánní injekci agonisty GIP/GLP-1 receptoru. Je vyvíjen pro léčbu obezity a diabetu 2. typu a v současné době je v klinické fázi II.

 

Zenagamtid (Amycritin; NN 9487) je glukagonu podobný peptid (GLP-1) a agonista amylinového receptoru. Dne 25. listopadu 2025 společnost Novo Nordisk oznámila, že její výzkumný lék Amycretin dosáhl pozitivních špičkových výsledků v klinické studii fáze II u pacientů s diabetem 2. typu. Je to poprvé, co Amycretin provedl hodnocení mezi lidmi s diabetem 2. typu, které nejen zdůrazňuje dvojí potenciál léku v oblasti redukce glukózy a hubnutí, ale také dále upevňuje vedoucí pozici společnosti Novo Nordisk v oblasti inovace léčby diabetu 2. typu.

Týdenní injekce léčby erytromycinem pomohla pacientům s nadváhou ztratit 22 % své hmotnosti během 36 týdnů; Amycretin perorální přípravky pomohly pacientům zhubnout až o 13,1 % své hmotnosti během 12 týdnů. Tyto pozitivní výsledky položily pevný základ pro další vývoj a aplikaci amycyklinu a přinesly také nové léčebné naděje pro obézní pacienty.

Retalutide je aktivní sloučenina vydaná společností Eli Lilly v červnu 2023. Jde o vyvinutý lék pro léčbu obezity a diabetu 2. typu, založený na GLP/GIP duálním receptorovém agonistovi Tirzepatidu, který může dosáhnout trojitého (GLP-1/GIP/GCG) agonistického účinku hybridizací struktur souvisejících s glukagonem. Tato aktivní sloučenina může aktivovat receptorové agonisty v těle, čímž pomáhá kontrolovat hladinu cukru v krvi a řídit hubnutí. 12týdenní klinická studie fáze 1b pro pacienty s diabetem 2. typu od 18. prosince 2018 do 28. prosince 2020 ukázala, že tři skupiny s vysokými dávkami Retatrutidu byly významně lepší než kontrolní skupina s placebem při snižování hladiny cukru v krvi a glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) a prokázaly účinek na snížení hmotnosti související s dávkou. Dne 12. srpna 2023 byly v Lancet zveřejněny výsledky druhé fáze klinického hodnocení přípravku Retrutide pro pacienty s diabetem 2. typu. Skupina s dávkou 12 mg retatrutidu byla významně lepší než 1,5 mg dulaglutidu při snižování krevního cukru HbA1c, zatímco skupiny s dávkou 4 mg a vyšší byly významně lepší než 1,5 mg dulaglutidu při snižování tělesné hmotnosti.

UBT251 je agonista tří cílových receptorů nezávisle vyvinutý společností FedEx, který se zaměřuje na hormonální receptory GLP-1, GIP a GCGR. V červnu 2025 společnost Novo Nordisk zaplatila zálohu ve výši 180 milionů $ (přibližně 1,293 miliardy RMB) společnosti Zhuhai United Laboratories v Číně, aby získala globální práva na svůj nezávisle vyvinutý tři cílový lék na hubnutí UBT251 mimo Velkou Čínu.

 

NA-931 je první agonista na světě zaměřený na čtyři receptory: IGF-1 (inzulínu podobný růstový faktor-1), GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1), GIP (glukózově závislý inzulinotropní polypeptid) a GCG (glukagon). IGF-1 hraje klíčovou roli v energetickém metabolismu a regulaci tělesného složení, čímž se dosahuje hubnutí bez ztráty svalové hmoty. Bylo prokázáno, že IGF-1 v kombinaci s GLP-1 a GIP je účinný při hubnutí nediabetických obézních pacientů při adjuvantní léčbě dietou a cvičením.

 

NA-931 je nový agonista se čtyřmi cíli, který může současně aktivovat receptory GLP-1, GIP, GCG a IGF-1. Konstrukce tohoto agonisty je založena na hlubokém pochopení struktury a signálních drah těchto receptorů, což umožňuje molekule vázat se na svůj specifický receptor a simulovat působení přirozených ligandů, čímž se aktivují downstream signální dráhy receptoru. Farmakokinetická data podporují režim perorálního podávání NA-931 jednou denně. Ať už na prázdný žaludek nebo po jídle s vysokým obsahem tuku, koncentrace léčiva NA-931 v krvi zůstává konzistentní, což ukazuje, že doba podávání NA-931 není omezena dobou jídla, což pacientům poskytuje větší flexibilitu.

 

Ve dnech 15. až 19. září 2025 se ve Vídni konalo 61. výroční zasedání Evropské asociace pro výzkum diabetu (EASD). Dr. Daniela Liskiewicz z Helmholtzova centra v Mnichově (Německé centrum pro výzkum diabetu) a její kolegové se podělili o pokrok ve výzkumu a vývoji nového „pětinásobného agonisty“. Tento pentaagonista se váže na agonisty duálních receptorů GLP-1 a GIP a váže se na molekulu lamifibroru, která může aktivovat tři různé receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem (PPAR) - PPAR -, PPAR - δ a PPAR-, z nichž všechny hrají důležitou roli v regulaci energie. Proto tato nová sloučenina obsahuje celkem pět agonistů. Tato inovativní terapie nejen aktivuje receptory GLP-1 a GIP, ale obsahuje také molekulu, která dokáže aktivovat tři různé receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem.

 

Dr. Liskiewicz poskytl podrobnou zprávu o koncepci designu a výsledcích preklinického hodnocení tohoto nového jedno-molekulového pentaagonisty. Tato inovativní terapie chytře kombinuje účinky „snížení hmotnosti a snížení hladiny glukózy v krvi“ koaktivace GLP-1R a GIPR s charakteristikou „zvýšené citlivosti na inzulín a regulace dyslipidémie“ aktivace PPAR. Pan PPAR agonista v pětinásobném agonistovi může přesně zacílit dodání do buněk exprimujících receptory GIP nebo GLP-1, čímž se dosáhne přesného účinku, a princip tohoto je relativně složitý. PPAR patří k jaderným receptorům, zatímco GLP-1R a GIPR jsou receptory buněčné membrány. Vzhledem k použití jednomolekulárních léků místo kombinované terapie není lanifibror široce distribuován po celém těle, ale pouze v buňkách exprimujících GLP-1 a GIP buněčné povrchové receptory. Po navázání na GLP-1R/GIP receptory komplex vstoupí do buňky a uvnitř buňky se uvolní PPAR agonisté, poté vstoupí do jádra a uplatňují své účinky.

 

Předběžné pokusy na zvířatech ukázaly, že tento nový pětinásobný agonista vykazuje silné účinky. V dietě indukovaných obézních myších modelech a modelech genetické obezity a diabetu vykazovalo pět agonistů lepší účinek na hubnutí, snížený příjem potravy a zlepšenou hyperglykémii než GLP-1: GIP nebo smeglutid. Tyto zesílené účinky jsou připisovány synergickému účinku inzulinotropních a PPAR cest v mozku a tukové tkáni. Dr. Liskiewicz dospěl k závěru, že GLP-1, GIP a plnohodnotní agonisté PPAR jsou výrazně lepší než použití GLP-1, GIP nebo úplných agonistů PPAR samotných nebo ve volné kombinaci pro snížení hmotnosti a zlepšení kontroly glukózy v krvi. Tento nový pětinásobný agonista poskytuje nebývalý terapeutický potenciál pro léčbu obezity a diabetu 2. typu.