Oktreotidová kapsle

Jako ligand se oktreotid nejprve váže na SSTR2 (nebo SSTR5) na povrchu viscerální vaskulární buněčné membrány hladkého svalstva, což způsobuje konformační změnu v receptoru a aktivuje Gi/o inhibiční G protein spojený s receptorem. Toto je iniciační krok celého signálu vaskulární kontrakce a specifický mechanismus je následující:
SSTR patří k receptorům spojeným s G proteinem (GPCR) a jeho intracelulární segment se váže na protein Gi/o (složený z podjednotek alfa, beta a gama). V klidovém stavu se Gi/o protein váže na GDP a je neaktivní.

Po navázání oktreotidu na SSTR se konformace receptoru změní, což podporuje uvolňování GDP z podjednotky Gi/o proteinu a vazbu na GTP, čímž se aktivuje Gi/o protein (podjednotka je oddělena od podjednotek a a hraje jejich příslušné role).

Aktivace Gi/o proteinu je klíčovým prvním krokem v kontrakci viscerálních krevních cév oktreotidem a jeho hlavní funkcí je „inhibovat excitační signální dráhy a aktivovat signální dráhy související s kontrakcí“, čímž je položen základ pro následnou kontrakci hladkého svalstva cév. Mechanismus aktivace Gi/o proteinu je konzistentní s inhibicí sekrece hormonů, ale následné signální dráhy se zaměřují odlišně (inhibice hormonů se zaměřuje na inhibici produkce cAMP, zatímco vaskulární konstrikce se zaměřuje na regulaci koncentrace vápenatých iontů a aktivity kontraktilního proteinu hladkého svalstva).

Aktivovaná alfa podjednotka Gi/o proteinu přímo inhibuje aktivitu adenylátcyklázy (AC) v buňkách hladkého svalstva cév.
Základní funkcí adenylátcyklázy je katalyzovat ATP za vzniku cAMP (cyklický adenosinmonofosfát), což je druhý posel, který „inhibuje kontrakci hladkého svalstva cév“. Když se koncentrace cAMP zvýší, aktivuje proteinkinázu A (PKA), která dále fosforyluje proteiny související s kontrakcí hladkého svalstva (jako je kináza lehkého řetězce myosinu), inhibuje kontrakci hladkého svalstva a vede k vaskulární dilataci.

Oktreotid inhibuje AC a snižuje produkci cAMP, čímž zmírňuje inhibiční účinek cAMP na kontrakci hladkého svalstva cév a vytváří podmínky pro kontrakci hladkého svalstva. Mezitím snížení cAMP také inhibuje relaxaci buněk hladkého svalstva cév, což dále zvyšuje účinek vaskulární kontrakce.
Při výskytu portální hypertenze u cirhózy se výrazně zvyšuje koncentrace cAMP ve viscerálních cévách (v důsledku stimulace AC aktivace látkami, jako je vazoaktivní střevní peptid a glukagon), což vede ke kontinuální dilataci viscerálních cév a zvýšenému průtoku krve. Oktreotid může přímo zvrátit tento patologický stav a podporovat vaskulární konstrikci inhibicí AC a snížením produkce cAMP.

Aktivovaná podjednotka Gi/o proteinu - se váže na fosfolipázu C (PLC) v buňkách hladkého svalstva cév, čímž aktivuje aktivitu PLC.
Po aktivaci PLC katalyzuje hydrolýzu fosfatidylinositol-4,5-difosfátu (PIP2) na buněčné membráně, čímž generuje dva druhé posly: inositoltrifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG).
Funkce IP3: Difunduje do endoplazmatického retikula (zásobník vápníku) uvnitř buňky, váže se na receptor IP3 na endoplazmatickém retikulu, podporuje uvolňování uložených iontů vápníku z endoplazmatického retikula a rychle zvyšuje koncentraci intracelulárních iontů vápníku (což je hlavní zdroj zvýšení intracelulárních iontů vápníku).

Funkcí DAG je aktivovat protein kinázu C (PKC) v buňkách, která dále fosforyluje proteiny související s kontrakcí hladkého svalstva cév, zvyšuje schopnost kontrakce hladkého svalstva a podporuje otevírání vápníkových kanálů na buněčné membráně, čímž pomáhá zvyšovat extracelulární příliv iontů vápníku.
Tato cesta je hlavní cestou, kterou oktreotid podporuje kontrakci hladkého svalstva cév. Prostřednictvím synergického účinku IP3 a DAG rychle zvyšuje intracelulární koncentraci vápenatých iontů a iniciuje proces kontrakce hladkého svalstva.

Aktivovaná alfa podjednotka Gi/o proteinu přímo inhibuje dovnitř usměrňující draslíkové kanály (GIRK) a zpožděné usměrňující draslíkové kanály na membráně buněk hladkého svalstva cév.
Funkcí draslíkových kanálů je podporovat odtok draslíkových iontů a udržovat klidový potenciál (negativní potenciál) buněčné membrány. Když jsou draslíkové kanály inhibovány, eflux draslíkových iontů se snižuje a potenciál buněčné membrány se posouvá z klidového potenciálu (-70~-80 mV) do směru depolarizace (potenciál se zvyšuje na -50~-60 mV).

Po depolarizaci buněčné membrány se aktivují napěťově -řízené vápníkové kanály (hlavně vápníkové kanály typu L{1}}) na buněčné membráně, což podporuje příliv extracelulárních iontů vápníku, dále zvyšuje koncentraci intracelulárních iontů vápníku a zvyšuje kontrakční účinek hladkého svalstva cév.
Když se portální hypertenze objeví u jaterní cirhózy, zvýší se aktivita draslíkových kanálů buněk hladkého svalstva viscerálních cév, zvýší se odtok draslíkových iontů, hyperpolarizace buněčné membrány vede k uzavření vápníkového kanálu, snížení přílivu vápníkových iontů, relaxaci hladkého svalstva a vaskulární dilataci.Oktreotidová kapsleinhibuje draslíkové kanály, obrací hyperpolarizaci buněčné membrány, podporuje otevírání vápníkových kanálů a poskytuje dostatek vápníkových iontů pro kontrakci hladkého svalstva.

Oxid dusnatý (NO) je silný vazodilatátor. Během portální hypertenze u jaterní cirhózy se výrazně zvyšuje sekrece NO viscerálními endoteliálními buňkami, což vede ke kontinuální dilataci viscerálních krevních cév, zvýšenému průtoku krve a zhoršení portální hypertenze. Oktreotid nepřímo zvyšuje kontraktilní účinek viscerálních krevních cév inhibicí produkce NO, snižuje vazodilataci a specifický mechanismus je následující:
Po navázání na SSTR2 oktreotid inhibuje aktivitu endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) prostřednictvím Gi/o proteinu - eNOS je klíčovým enzymem při syntéze NO v endoteliálních buňkách. Po inhibici jeho aktivity se výrazně sníží syntéza a uvolňování NO.

Po snížení NO slábne jeho vazodilatační účinek na hladké svalstvo cév a slábnou také účinky NO zprostředkované „inhibice otevírání kalciových kanálů“ a „podpora tvorby cAMP“, což dále zvyšuje vazokonstrikční účinek oktreotidu.
Kromě toho může oktreotid také inhibovat expresi indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS), snížit produkci NO indukovanou zánětlivými faktory, jako je TNF - a IL-6, vyhnout se viscerální vaskulární dilataci způsobené zánětlivými reakcemi a dále stabilizovat viscerální vaskulární napětí.