Kapsle Tesamorelinjsou analogy hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHRH) podávané injekčně. Jsou to syntetické peptidy složené z 29 aminokyselin s molekulovou hmotností přibližně 3300 Da. Peptidové léky jsou po perorálním podání snadno degradovány proteázami a peptidázami v gastrointestinálním traktu, což má za následek extrémně nízkou biologickou dostupnost (obvykle<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Naše produkty
Tesamorelin COA
Údaje o lipidových nanočásticích (LNP) Tesamorelin Capsules na zvířatech: orální biologická dostupnost u makaků je pouze 0,7 %
Kapsle Tesamorelin is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Pozadí a vědecké problémy
Klinické potřeby a problémy s podáváním Tesamorelinu
+
-
Tesamorelin byl schválen pro léčbu poruch metabolismu lipidů souvisejících s HIV (snížení viscerálního tuku a zlepšení metabolického syndromu) aktivací hypofyzárních receptorů GHRH a podporou uvolňování endogenního růstového hormonu (GH). Jeho současná dávková forma je však jednou denně subkutánní injekce, která má problémy, jako je špatná kompliance pacienta a reakce v místě vpichu. Vývoj orálních dávkových forem se stal neuspokojenou klinickou potřebou.
Výzvy orální absorpce peptidových léků
+
-
Tesamorelin se skládá z 29 aminokyselin (s molekulovou hmotností přibližně 3300 Da) a patří do peptidové třídy léčiv. Tento typ léků čelí dvěma hlavním překážkám pro perorální absorpci:
Chemická bariéra: Proteázy a peptidázy v gastrointestinálním traktu (GI) mohou rychle degradovat peptidové řetězce, což vede k inaktivaci léčiva.
Fyzická bariéra: Těsná spojení střevních epiteliálních buněk omezují pronikání velkých molekul a peptidová léčiva mají silnou hydrofilitu, což ztěžuje jejich absorpci pasivní difúzí.
Technické výhody lipidových nanočástic (LNP)
+
-
LNP jsou nový nano transportní systém, který zvyšuje biologickou dostupnost perorálních peptidových léků prostřednictvím následujících mechanismů:
Ochranné léky: Struktura lipidové dvojvrstvy může chránit léky před kontaktem s trávicími enzymy, čímž se snižuje degradace.
Podporujte vstřebávání:
Membránová fúze: LNP fúzují s buněčnou membránou střevního epitelu a přímo uvolňují léky do buňky.
Lymfatický transport: Některé LNP mohou být vychytávány M buňkami a obejít efekt prvního průchodu játry lymfatickým systémem.
Slizniční adheze: Povrchové úpravy (jako je chitosan) mohou prodloužit dobu setrvání léčiv ve střevě.
Návrh studie orální biologické dostupnosti pro makaky
Výběr zvířat: Dospělí samci makaků (n=6, hmotnost 4-6 kg), protože fyziologie střev makaků je velmi podobná fyziologii lidí a regulační mechanismus osy GH-IGF-1 je zachován.
Návrh skupiny:
Kontrolní skupina: Subkutánní injekce Tesamorelinu (2 mg/kg, standardní klinická dávka).
Experimentální skupina: Orální podávání Tesamorelinu zapouzdřeného v LNP (dávka ekvivalentní 2 mg/kg volného peptidu).
Způsob administrace:
Injekční skupina: Subkutánní injekce do břicha, zředěná fyziologickým roztokem.
Perorální skupina: Kapslová formulace (plněná LNP lyofilizovaným-práškem), užívaná nalačno s 10 ml vody.
Vzorec a charakterizace přípravků LNP
Složení: Lipidové materiály: DOTAP (kationtové lipidy), DSPC (neutrální fosfolipidy), cholesterol (stabilní struktura). Povrchová úprava: Polyethylenglykol (PEG) -2000 (snižuje slizniční adhezi a podporuje lymfatický transport). Náplň léku: Molární poměr tesamorelinu k lipidu 1:10, připravený metodou hydratace tenkého filmu.
Charakteristika: Velikost částic: Průměrná velikost částic měřená dynamickým rozptylem světla (DLS) je 120 ± 15 nm.
Zeta potenciál:+25 ± 3 mV (kationtový povrch usnadňuje adhezi sliznice).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Farmakokinetické (PK) odběry a detekce
Časové body odběru vzorků: Jak injekční, tak perorální skupině byla odebrána venózní krev před podáním a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání.
Testovací metoda:
Koncentrace tesamorelinu: Kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS) s dolním limitem kvantifikace 0,1 ng/mL.
Hladiny GH a IGF-1: Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).
Výpočet biologické dostupnosti:
AUC (plocha pod křivkou léčiva a času): Vypočítejte AUC02 až 24 injekční skupiny a perorální skupiny pomocí lichoběžníkového způsobu.
Relativní biologická dostupnost (F %):
Experimentální výsledky a analýza dat
Farmakokinetické parametry
| Parametr | Injekční skupina (subkutánní) | Ústní skupina (LNP) |
| Cmax (ng/ml) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/ml) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100 % (referenční standard) | 0.7% ± 0.2% |
Analýza důvodů extrémně nízké biologické dostupnosti
Dominantní degradace
Gastrointestinální enzymatická hydrolýza: In vitro simulované trávicí experimenty ukázaly, že se uvolňují LNP<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80 % ve střevní tekutině (pH 6,8, obsahující trypsin) během 2 hodin.
Střevní mikroflóra: Střevní mikroflóra makaků může vylučovat další proteázy, což dále urychluje rozklad léčiv.
Absorpční limit
Nedostatečná permeabilita: Přestože LNP podporují membránovou fúzi, Tesamorelin má vysokou molekulovou hmotnost a nízkou účinnost mezibuněčného transportu.
Omezený lymfatický transport: Modifikace PEG snižuje vychytávání M buněk, což má za následek nedostatečný bypass lymfatického systému.
Efekt prvního průchodu
Po perorálním podání některé léky vstupují do jater portální žílou a jsou metabolizovány na neaktivní fragmenty (jako jsou peptidy Tesamorelin 1-15).
Princip a výhody uvolnění tlustého střeva
Uvolňování do tlustého střeva je založeno hlavně na charakteristikách odezvy Eudragitu FS30D na různá prostředí pH. Během procesu přípravy léčiva je Tesamorelin zapouzdřen v potahové vrstvě složené primárně z Eudragitu FS30D. Poté, co pacient vezmeKapsle Tesamorelinorálně zůstává povlak Eudragit FS30D během pobytu tobolky v žaludku nedotčen kvůli kyselému prostředí uvnitř žaludku a léčivo se neuvolní. Když je žaludek vyprázdněn, kapsle vstupuje do tenkého střeva a pH na předním konci tenkého střeva je relativně nízké, zatímco potahová vrstva může stále zůstat stabilní. S peristaltikou tenkého střeva se léčivo postupně pohybuje směrem k distálnímu konci tenkého střeva. Když dosáhne střední a dolní části tenkého střeva a tlustého střeva, místní pH stoupne na rozpouštěcí rozmezí Eudragitu FS30D a potahová vrstva se rychle rozpustí a uvolní léčivo z tlustého střeva.
Výhody uvolnění tlustého střeva
Žaludek má silně kyselé prostředí a velké množství pepsinu, díky čemuž se mnoho léků snadno rozkládá a je v žaludku neaktivní. Prostřednictvím uvolňování do tlustého střeva se může Tesamorelin vyhnout drsnému prostředí žaludku, zajistit integritu a aktivitu léku a zlepšit jeho stabilitu. Některé léky uvolňované v horní části gastrointestinálního traktu mohou stimulovat sliznici žaludku a tenkého střeva a způsobit nežádoucí reakce, jako je nevolnost, zvracení a bolesti břicha. Sliznice tlustého střeva je relativně tolerantní a uvolňování Tesamorelinu do tlustého střeva může snížit stimulaci léku v horní části gastrointestinálního traktu a zlepšit toleranci pacienta.
Analýza příčin náhlého poklesu plochy absorbované tlustým střevem
Slizniční povrch tlustého střeva je ve srovnání s tenkým střevem relativně hladký a počet a složitost slizničních záhybů je výrazně nižší než u tenkého střeva. Sliznice tenkého střeva má velké množství kruhových záhybů, klků a mikroklků, které značně zvětšují absorpční povrch tenkého střeva, což z něj činí hlavní místo pro absorpci živin v lidském těle. Sliznice tlustého střeva má však méně záhybů a relativně plochý povrch, což přímo vede k relativně malé absorpční ploše tlustého střeva. Klky tenkého střeva jsou malé výběžky tvořené slizničním epitelem tenkého střeva a lamina propria vyčnívajícími do lumen střeva. Povrch klků je pokryt velkým množstvím mikroklků, které dále rozšiřují absorpční plochu tenkého střeva. Sliznice tlustého střeva však postrádá vilózní struktury a počet mikroklků je extrémně malý, což má za následek významnou mezeru v absorpční funkci mezi tlustým střevem a tenkým střevem s výrazně sníženou absorpční plochou.
Obsah tlustého střeva tvoří především nestrávené zbytky potravy, voda, elektrolyty a velké množství bakterií. KdyžKapsle Tesamorelinuvolňují léky v tlustém střevě, je třeba je rozptýlit v obsahu tlustého střeva. Ve srovnání s relativně stejnoměrným chymem v tenkém střevě jsou vlastnosti obsahu tlustého střeva komplexnější a viskóznější, což může omezovat disperzi léčiv a ztěžovat vytvoření jednotného roztoku léčiva nebo malých částic, čímž se ovlivňuje kontaktní plocha mezi léčivy a sliznicí tlustého střeva a dále se snižuje plocha absorpčního povrchu. Během procesu uvolňování v tlustém střevě se mohou léky agregovat kvůli jedinečnému prostředí tlustého střeva. Mohou například existovat interakce mezi některými molekulami léčiva nebo se léčivo může vázat na určité složky v obsahu tlustého střeva, což vede k tvorbě větších agregátů léčiva. Tyto agregáty obtížně procházejí mezibuněčnými prostory sliznice tlustého střeva nebo jsou přijímány buňkami, což vede ke snížení skutečného počtu molekul léčiva dostupných pro absorpci, což je ekvivalentní dalšímu zmenšení plochy absorpčního povrchu.
Přestože Eudragit FS30D volí uvolňování léčiv v prostředí s vyšším pH v tlustém střevě, existují také určité rozdíly v hodnotách pH v různých částech tlustého střeva, které mohou být ovlivněny faktory, jako je jídlo a nemoci. V některých případech se může místní hodnota pH v tlustém střevě odchýlit od optimálního rozmezí rozpouštění Eudragitu FS30D, což ovlivňuje rychlost uvolňování a stupeň léčiva. Navíc hodnota pH může také ovlivnit chemickou stabilitu a rozpustnost Tesamorelinu, a tím ovlivnit absorpci léčiva.
Pokud je rozpustnost léčiva v tlustém střevě špatná, i když se uvolňuje, je obtížné jej účinně absorbovat, což znamená, že plocha absorpčního povrchu není plně využita. V tlustém střevě se nachází velké množství bakterií, které tvoří mikrobiální společenství tlustého střeva. Bakterie mohou produkovat různé enzymy k metabolizaci a přeměně léků. Některé bakteriální enzymy mohou degradovat nebo modifikovat Tesamorelin, měnit strukturu a aktivitu léku, ovlivňovat jeho absorpci a účinnost.
Často kladené otázky
Co dělá tesamorelin?
+
-
TESAMORELIN (TES a moe REL in) snižuje přebytečný tuk v oblasti žaludku u lidí s HIV a lipodystrofií. Působí tak, že zvyšuje hladinu růstového hormonu v těle. Tím se snižuje množství tuku uloženého v oblasti žaludku.
Proč byl tesamorelin zakázán?
+
-
Dopis FDA zdůraznil problémy spojené především s chemií, výrobou a kontrolami. Její dotazy se zaměřily na mikrobiologii, testy, nečistoty a stabilitu lyofilizovaného produktu a konečného rekonstituovaného léku.
Je tesamorelin podobný přípravku Ozempic?
+
-
Ale je pravděpodobné, že znáte jména Ozempic, Wegovy a dokonce i inzulín. Všechno jsou to peptidy. Tesamorelin je také peptid, ale patří do jiné třídy a má potenciál léčit řadu problémů.
Je peptid tesamorelin legální?
+
-
Rozsáhlé klinické důkazy podporující účinnost tesamorelinu v kombinaci s jeho-stavem schváleným FDA a zavedeným bezpečnostním profilem jej staví jako důležitou terapeutickou možnost pro pacienty s lipodystrofií spojenou s HIV-.
Jak získám přístup k tématu, které jsem si zakoupil?
+
-
Injekce přípravku Tesamorelin se používá ke snížení množství přebytečného tuku v oblasti žaludku u dospělých s virem lidské imunodeficience (HIV), kteří mají lipodystrofii (zvýšený tělesný tuk v určitých oblastech těla). Injekce tesamorelinu se nepoužívá k hubnutí.
Populární Tagy: Kapsle tesamorelin, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej