Injekce artesunátuje semi{0}}syntetický ve vodě-rozpustný derivát artemisininu. Doporučuje se WHO a orgány pro regulaci léků na celém světě jako první-terapeutický prostředek pro těžkou malárii, vyznačuje se rychlým nástupem, vysokou bezpečností a nízkou odolností vůči lékům a je široce používán při nouzové léčbě závažných infekcí Plasmodium falciparum u dospělých a dětí. S pokrokem ve farmakologických výzkumných technologiích se akademická komunita posunula za hranice svého jediného anti-malarického profilu.
Hromadné důkazy odhalují, že produkt má četné farmakologické účinky, včetně proti-zánětlivého, proti-nádorového, anti-fibrózy a imunitní regulace. Vyznačuje se jedinečnými více{4}}cestnými a více{5}}cílovými účinky a stal se výzkumným centrem v oblasti přeměny léčiv, nabízí nové směry výzkumu a aplikační potenciál pro léčbu refrakterních onemocnění, jako jsou nádory, autoimunitní poruchy a poranění orgánů.
náš formulář Produkty
Artesunate COA
Ne-antimalarické farmakologické mechanismy (rozšíření jádra pro přeměnu léčiva)
Síť regulačního mechanismu oxidačního stresu a programované buněčné smrti
Nevyvážený oxidační stres a narušená programovaná buněčná smrt tvoří hlavní patologický základ tumorigeneze, poškození orgánů a zánětlivých lézí.Injekce artesunátuprojevuje obousměrné biologické účinky prostřednictvím vícerozměrné modulace úrovní oxidačního stresu a zásahu do různých drah programované buněčné smrti, s výraznými buněčnými- a tkáňovými -vlastnostmi -, což slouží jako základní molekulární základ podporující jeho přeměnu účelu. Naproti tomu v poškozených normálních tkáňových buňkách mírně moduluje oxidační stres, zmírňuje a zmírňuje nadměrnou apoptózu orgánů.5}
Takové obousměrné účinky přesně odpovídají patologickým požadavkům různých onemocnění. Obecně platí, že v abnormálně proliferujících a poškozených nádorových buňkách artesunát vyvolává hlavně oxidační stres a aktivuje kaskády programované buněčné smrti, aby potlačila buněčnou proliferaci a usnadnila apoptózu. Ferroptóza představuje nejintenzivněji prozkoumaný směr v ne-antimalarickém, antimalarickém, antimalarickém základním{3}průzkumu artesunátů}. a orgánové-ochranné funkce. Ferroptóza je nová forma programované buněčné smrti závislá na přetížení železem a akumulaci peroxidace lipidů, odlišná od klasické apoptózy a pyroptózy.
Artesunate aktivuje ferroptózu prostřednictvím mnoha mechanismů. Na jedné straně výrazně zvyšuje labilní zásobu železa v buňkách a narušuje homeostázu železa; přebytek volného železa vytváří prostřednictvím Fentonovy reakce hojné reaktivní formy kyslíku (ROS), což zhoršuje oxidační poškození. Na druhé straně specificky inhibuje expresi a aktivitu GPX4, klíčového regulačního proteinu ferroptózy, blokuje dráhu clearance buněčných lipidových peroxidů a vede k masivní akumulaci produktů peroxidace lipidů, což nakonec v cílových buňkách spouští ferroptózu. Tento mechanismus byl široce ověřen v různých nádorových buněčných liniích včetně hepatocelulárního karcinomu, rakoviny plic a rakoviny prsu, přičemž účinně omezuje proliferaci nádoru, invazi a metastázy.
Mezitím v modelech reperfuzního poškození myokardu, ledvin, jater a dalších orgánů- artesunát mírně reguluje ferroptózu, aby omezil nadměrnou feroptózu v normálních buňkách, zmírnil poškození oxidačních orgánů a propůjčil ochranné účinky.
Kromě ferroptózy artesunát současně moduluje více kanonických drah programované buněčné smrti, aby vytvořil synergickou regulační síť. V mitochondriální apoptotické dráze artesunát upreguluje pro-apoptotický Bax a downreguluje anti-apoptotický Bcl{4}}2, narušuje integritu mitochondriální membrány, podporuje uvolňování cytochromu C, aktivuje kaspázovou kaskádu a indukuje apoptózu buněk závislých na mitochondriích v nádoru.
Mírný krátkodobý-stres usnadňuje opravu poškození buněk, zatímco trvalý intenzivní stres spouští apoptózu nádorových buněk, což umožňuje specifickou eliminaci poškozených buněk. Pro regulaci pyroptózy artesunát potlačuje aktivaci klíčových pyroptotických proteinů, snižuje uvolňování zánětlivých faktorů a zmírňuje poškození tkáně zprostředkované nadměrným zánětem. Kromě toho artesunát moduluje autofagii a feritinofágii. Zprostředkovává degradaci feritinu za uvolnění volného železa a dále zesiluje feroptotické účinky; mezitím mírná aktivace autofagie v normálních buňkách eliminuje poškozené organely a oxidační produkty, zmírňuje poškození oxidativním stresem a doplňuje jeho obousměrně regulovaný farmakologický systém.
Mechanismy zánětlivých a vrozených imunitních regulačních drah
Chronický zánět a aberantní aktivace vrozené imunity jsou primárními spouštěči sepse, autoimunitních onemocnění a chronického poškození orgánů.Injekce artesunátuobousměrně reguluje zánětlivé reakce a remodeluje vrozenou imunitní homeostázu inhibicí pro-zánětlivých drah a aktivací antioxidačních drah, což tvoří její hlavní mechanismus pro léčbu zánětlivých poruch. Jeho hlavní akční cíle jsou soustředěny na kanonické zánětlivé signální kaskády a antioxidační dráhy, které umožňují inhibici amplifikace zánětlivé kaskády u zdroje a zmírnění zánětlivé infiltrace a poranění tkáně.
Pokud jde o supresi pro-zánětlivé dráhy, artesunate přesně blokuje tři základní zánětlivé osy: NF-κB, TLR4/MyD88 a zánětlivý nádor NLRP3. Jako hlavní transkripční faktor řídící zánět se NF-κB nachází v cytoplazmě za klidových podmínek; po abnormální aktivaci se translokuje do jádra, aby zahájil transkripci četných pro-zánětlivých genů. Artesunát inhibuje nukleární translokaci a fosforylaci NF-κB, přerušuje transdukci zánětlivého signálu a potlačuje iniciaci zánětu u kořene. Dráha TLR4/MyD88 funguje jako základní senzor pro patogen{13}} a poškození-související signály.
Lék downreguluje expresi proteinů TLR4 a MyD88, inhibuje downstream aktivaci kaskád zánětlivých signálů a snižuje zánětlivé reakce vyvolané exogenními a endogenními inzulty. Inflammasom NLRP3 funguje jako kritické centrum pro zánětlivou amplifikaci. Artesunate brání sestavení a aktivaci zánětu NLRP3, blokuje zrání zprostředkované kaspázou-1- a sekreci downstreamových zánětlivých cytokinů. Prostřednictvím regulace výše uvedených drah artesunát významně snižuje sérové a tkáňové hladiny klíčových prozánětlivých faktorů včetně TNF-, IL-1 a IL-6, čímž účinně zmírňuje akutní zánětlivé bouře a přetrvávající chronický zánět.
Pro aktivaci antioxidační dráhy artesunát specificky spouští antioxidační kaskádu Nrf2/HO-1, která má anti-oxidační a anti{10}}škodlivé účinky. Nrf2 je centrální transkripční faktor pro boj proti oxidativnímu stresu, který řídí expresi antioxidačních proteinů, jako je HO-1, SOD a GSH. Artesunate usnadňuje jadernou translokaci Nrf2, zvyšuje aktivitu antioxidačních enzymů HO-1, eliminuje nadbytek intracelulárních ROS a zmírňuje poškození tkáně zprostředkované oxidačním stresem. Potlačuje také sekundární zánět vyvolaný oxidačním stresem a nastoluje účinný cyklus „antioxidace a protizánětu“.
Tento mechanismus byl ověřen na modelech sepse-indukovaného poškození orgánů, poškození plic, poškození jater a autoimunitního zánětu, což poskytuje důležitou teoretickou podporu pro léčbu zánětlivých onemocnění.
Adaptivní mechanismy přestavby imunity
Dysregulovaná adaptivní imunita je klíčovým mechanismem, který je základem suprese nádorové imunity a patogeneze autoimunitních onemocnění. Přetvořením rovnováhy buněk adaptivní imunity a modulací imunitního mikroprostředí nádoru dosahuje artesunate obousměrné regulace imunitní funkce a vykazuje velkou hodnotu v proti-nádorové imunoterapii a intervenci proti autoimunitním poruchám.
Jeho účinky pokrývají několik základních vazeb včetně rovnováhy podmnožiny T buněk, polarizace makrofágů a modulace imunitního kontrolního bodu, obnovující imunitní homeostázu z různých dimenzí.
Rovnováha Treg/Th17 slouží jako charakteristický znak adaptivní imunitní homeostázy. Treg buňky primárně zprostředkovávají imunitní supresi, zatímco Th17 buňky řídí zánětlivé imunitní reakce. Nerovnováha mezi těmito dvěma představuje prominentní patologický rys autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida a Sjögrenův syndrom.
Regulací klíčových transkripčních faktorů včetně STAT3 a Foxp3 artesunát inhibuje abnormální proliferaci a diferenciaci Th17 buněk, snižuje sekreci pro-zánětlivých cytokinů, jako je IL-17, a mírně zvyšuje funkci Treg buněk. Obnovuje imunitní rovnováhu Treg/Th17, potlačuje aberantní autoimunitní aktivaci a zmírňuje poškození autoimunitní tkáně, čímž nabízí nové cíle pro nehormonální terapii autoimunitních onemocnění.
Při modulaci nádorového imunitního mikroprostředí artesunát remodeluje polarizační fenotyp nádorových -makrofágů asociovaných s nádorem (TAM). V mikroprostředí nádoru se TAM převážně polarizují směrem k fenotypu M2, který podporuje proliferaci nádoru, invazi a potlačení imunity, zatímco makrofágy M1 zprostředkovávají protinádorový imunitní dohled.
Injekce artesunátuúčinně řídí polarizaci TAM z pro-nádorového fenotypu M2 na protinádorový fenotyp M1, zvyšuje expresi makrofágových markerů M1, posiluje imunitní cytotoxicitu v rámci nádorového mikroprostředí a brání imunitnímu úniku nádoru. Mezitím lék výrazně inhibuje expresi PD-L1 v nádorových buňkách, blokuje osu kontrolního bodu imunitního systému PD-1/PD-L1 a ruší potlačení imunity v mikroprostředí nádoru. Aktivuje proti-nádorovou imunitní aktivitu CD8+ T buněk a NK buněk a v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu vykazuje synergickou protinádorovou účinnost, což představuje novou strategii pro kombinatorickou imunoterapii nádorů.
Mechanismy regulující dráhy multi{0}}orgánové fibrózy
Orgánová fibróza představuje sdílenou patologickou změnu v konečném stádiu různých chronických onemocnění, charakterizovaných aberantní aktivací fibroblastů a nadměrným ukládáním extracelulární matrix, což nakonec vede k destrukci orgánové struktury a funkčnímu selhání. Artesunate inhibuje fibrotickou progresi modulací dvou hlavních fibrotických drah: TGF- /Smad a PI3K/Akt/mTOR a prokazuje významnou anti-fibrotickou aktivitu v modelech jaterní, renální, plicní, oční a dalších orgánových fibróz.
Dráha TGF-/Smad je klasickou hlavní kaskádou řídící fibrogenezi. Abnormálně zvýšený TGF- spouští fosforylaci downstream proteinů Smad, usnadňuje proliferaci a aktivaci fibroblastů a indukuje masivní syntézu a ukládání kolagenu typu I a typu III. Artesunate významně snižuje expresi TGF-, potlačuje fosforylaci Smad2 a Smad3, brání jaderné translokaci signálů Smad a současně zvyšuje expresi anti-fibrotického proteinu Smad7. Přerušuje přenos fibrotického signálu ve zdroji, inhibuje aktivaci fibroblastů a ukládání kolagenu a ruší časné patologické změny orgánové fibrózy.
Dráha PI3K/Akt/mTOR působí jako životně důležitá pomocná kaskáda regulující buněčnou proliferaci a fibrotickou remodelaci. Abnormální aktivace této dráhy podporuje přežití a proliferaci fibroblastů a zhoršuje akumulaci extracelulární matrix. Artesunate účinně inhibuje fosforylaci a aktivaci proteinů PI3K, Akt a mTOR, blokuje aberantní přenos signálu cestou, omezuje abnormální proliferaci a aktivaci fibroblastů a snižuje ukládání složek matrice, jako je kolagen a fibronektin. Stávající studie potvrzují, že artesunát zlepšuje patologické léze u jaterní fibrózy, renální intersticiální fibrózy a plicní fibrózy prostřednictvím výše uvedených duálních cest.
Kromě toho potlačuje tvorbu jizev a zachovává funkci orgánů v modelech oční fibrózy včetně fibrózy rohovky a fibrózy sítnice, přičemž má široký -spektrální potenciál pro anti-fibrotické aplikace.
Špičkové-mechanismy přímých proteinových cílů (nedávné pokroky)
Předchozí studie obecně předpokládaly, že ne-antimalarické účinky artesunátu spoléhají hlavně na nepřímé ROS-zprostředkované buněčné stresové reakce, bez dobře-definovaných přímých molekulárních cílů. Toto omezení bránilo mechanickému objasnění a výzkumu přesné medikace.
V posledních letech, s aplikací přesných technologií molekulárních interakcí, včetně CETSA, SPR a vysoce{0}}propustného proteomického screeningu, bylo úspěšně identifikováno několik přímých vazebných proteinových cílů artesunátu. Tato zjištění narušují tradiční chápání nepřímých účinků, objasňují základní mechanismy jeho přímých molekulárních interakcí a posouvají farmakologický výzkum směrem k přesným molekulárním úrovním.
NEDD4L je jedním z potvrzených hlavních přímých cílů artesunátu. Jako E3 ubikvitin ligáza se podílí na regulaci mnoha biologických procesů včetně buněčné proliferace, imunity a fibrózy.
Artesunate se váže přímo na NEDD4L, moduluje jeho ubikvitinační aktivitu, čímž zprostředkovává degradaci a funkční remodelaci downstream cílových proteinů, a účastní se biologických účinků, jako je suprese nádoru a imunitní regulace. SEC23A je dalším klíčovým přímým cílem nově objeveným v posledních letech. Tento protein se podílí na transportu a sekreci buněčného proteinu. Artesunate přímo interaguje s SEC23A, aby interferoval s transportem proteinů v nádorových buňkách, potlačoval sekreci onkogenních proteinů a následně zastavil proliferaci a invazi nádorových buněk.
Výzkum a vývoj artemisininu pochází z čínské iniciativy pro výzkum léků proti malárii v 70. letech 20. století. Vědecké týmy extrahovaly a izolovaly artemisinin, anti-aktivní monomer, z tradiční čínské byliny Artemisia annua, čímž v té době překonaly klinickou výzvu lékové rezistence vůči anti-látkám proti malárii.
Nicméně přírodní artemisinin trpí extrémně špatnou rozpustností ve vodě, nízkou biologickou dostupností a omezenými cestami podávání, takže nesplňuje klinické požadavky na urgentní léčbu těžké malárie. Pro optimalizaci použitelnosti léčiv provedli výzkumníci strukturální modifikaci artemisininu a syntetizovaného artesunátu, semi-syntetického derivátu s výrazně zlepšenou rozpustností ve vodě prostřednictvím esterifikační reakce. Úspěšně byly vyvinuty injekční formulace, které zcela odstranily bariéru intravenózního podávání přírodního artemisininu.
V 80. letech 20. století prošel produkt ověřením farmakologickými, toxikologickými a klinickými testy, které potvrdily jeho výhody silné, rychlé anti-malarické účinnosti a nízké toxicity, a postupně byl zaváděn do klinické praxe.
Tento lék byl následně ověřen globálními multi{0}}centrickými klinickými studiemi sponzorovanými WHO a byl začleněn do globálních pokynů pro léčbu těžké malárie a stal se celosvětově všeobecně používaným základním anti-malarikem.
Během posledních dvou desetiletí byly s prohlubujícím se základním výzkumem neustále zkoumány jeho ne{0}}antimalarické farmakologické aktivity, což umožnilo jeho přeměnu z jednoúčelového-jednoúčelového anti-zázračného léku proti malárii na multi-indikační kandidátské terapeutické činidlo.
FAQ
K čemu se injekce artesunátu používá?
+
-
Používá sek léčbě těžké malárie. Tento lék se také používá spolu s jinými léky (např. 8-aminochinolinový lék) k léčbě závažné malárie způsobené Plasmodium ovale nebo Plasmodium vivax. Asumax patří do skupiny léků známých jako antimalarika.
Kolik dní se podává injekce asumaxu?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1 %, léčba IV artesunátem by měla pokračovat doporučenou dávkou jednou denně po dobu amaximálně sedm dnídokud hustota parazitů není menší nebo rovna 1 %. Dávky podané v 0, 12 a 24 hodin se počítají jako jeden den, což znamená až šest dalších dnů.
Jaké jsou vedlejší účinky?
+
-
Okamžitě se poraďte se svým lékařem, pokud máte vy nebo vaše dítě bolesti zad, nohou nebo žaludku, krvácení dásní, zimnici, tmavou moč, potíže s dýcháním, horečku, celkový otok těla, bolest hlavy, ztrátu chuti k jídlu, nevolnost nebo zvracení, krvácení z nosu, bledou kůži, bolest v krku, neobvyklou únavu nebo slabost nebo žluté oči nebo kůži.
Populární Tagy: artesunate injekce, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej