Kisspeptin-10 sprej

Karcinom prsu je zhoubný nádor s nejvyšší incidencí u žen. TNBC je základní indikací spreje KP-10 kvůli nedostatku hormonálního receptoru, HER2 negativní, vysoké míře metastáz (metastázy plic/jater/mozku) a špatné prognóze.
Účinek in vitro: U buněk TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157) může podávání simulované sprejem KP-10 (10–100 nM) inhibovat migraci buněk o 60 % až 80 %, snížit invazi o 70 %, indukovat apoptózu o 40 % a zvrátit EMT fenotyp.

In vivo experiment na zvířatech: TNBC xenotransplantační myší model, nosní sprej KP-10 (100 μg/vstřik, dvakrát denně, trvající 6 týdnů), počet uzlů plicních metastáz snížen o 85 % -95 %, míra inhibice metastáz v játrech dosáhla 80 %, objem nádoru se prodloužil o 50 % a doba přežití myší se snížila o 40 % -40 %.
Potenciál klinické transformace: klinické vzorky potvrdily, že pozitivní míra exprese GPR54 ve tkáni TNBC byla 65 % a míra inhibice metastáz sprejem KP-10 u pacientů s GPR54 pozitivním TNBC byla významně vyšší než u negativních pacientů, což lze použít jako pomocnou léčbu po operaci k prevenci recidivy a metastáz.

Melanom je nejzhoubnější a rychle metastazující kožní nádor s časnými metastázami plic, jater a mozku a nízkou mírou přežití 5 let. Gen KISS1 byl poprvé nalezen u melanomu. Sprej KP-10 má silný přirozený inhibiční účinek na metastázy melanomu.
Specifičnost mechanismu: Gen KISS1 je u metastatického melanomu zcela methylován a umlčen. Sprej KP-10 může aktivovat demetylační signál prostřednictvím GPR54, obnovit endogenní expresi KISS1, vytvořit pozitivní zpětnou vazbu „exogenní KP-10 → endogenní KISS1 aktivace → inhibice metastáz“ a účinně blokovat metastázy.

Účinek in vivo: myší model s metastázami do plic melanomu B16, aerosolový inhalační sprej KP-10 (50 μg/čas, dvakrát denně, 4 týdny), počet uzlů metastázy v plicích snížen o 90 % -95 %, téměř úplně blokující metastázy v plicích; Míra inhibice růstu primárního nádoru je 50 % a nedochází k žádným významným toxickým reakcím.
Klinická hodnota: Může být použit jako adjuvantní terapie melanomu po operaci k odstranění mikrometastáz; Nebo paliativní léčba pozdního stadia může oddálit progresi metastáz a prodloužit přežití.

Karcinom endometria je běžný maligní nádor v ženském reprodukčním traktu, který je náchylný k hluboké svalové infiltraci, lymfatickým metastázám a vzdáleným metastázám v pozdním stádiu. Nízká exprese KISS1/GPR54 úzce souvisí se špatnou prognózou. Sprej KP-10 inhibuje metastázy rakoviny endometria inhibicí invaze rakovinných buněk, blokováním lymfatické angiogeneze a zvrácením EMT.
Účinek in vitro: KP-10 může inhibovat invazi indukovanou SDF-1 (míra inhibice 70 % -80 %), snížit aktivitu MMP-2 a MMP-9, upregulovat expresi E-cadherinu a inhibovat migraci buněk v buňkách rakoviny endometria (Ishikawa, RL95-2).

Účinek in vivo: Model xenotransplantace karcinomu endometria, sprej na ústní sliznici KP-10 (100 μg/čas, dvakrát denně, 6 týdnů), rychlost metastáz v lymfě snížena o 60 %, míra inhibice vzdálených metastáz (plíce/játra) dosáhla 75 % a hloubka invaze tumoru se významně snížila.
Klinický význam: Může být použit k prevenci lymfatických mikrometastáz po časné operaci karcinomu endometria; Kombinovaná radioterapie a chemoterapie v pozdním stádiu může zvýšit inhibici metastáz a zlepšit prognózu.

Karcinom prostaty je náchylný ke kostním metastázám (s incidencí 80 %), což vede k bolestem kostí, zlomeninám, kompresi míchy a vážně ovlivňuje kvalitu života. Sprej KP-10 může inhibovat kostní metastázy rakoviny prostaty inhibicí invaze buněk rakoviny prostaty, blokováním chemotaxe kostního mikroprostředí, inhibicí aktivity osteoklastů.

Charakteristiky mechanismu: Buňky rakoviny prostaty vysoce exprimují GPR54 a KP-10 může blokovat chemotaxi kostí zprostředkovanou CXCR4/SDF-1 a inhibovat migraci rakovinných buněk do kostní tkáně; Současně inhibuje diferenciaci a aktivitu osteoklastů, snižuje destrukci kosti a zmírňuje bolest kostí.
Účinek in vivo: Myší model kostních metastáz karcinomu prostaty PC-3, nosní sprej KP-10 (100 μg/čas, dvakrát denně, 8 týdnů), snížil počet kostních metastáz o 70 % -80 %, významně snížil stupeň destrukce kosti, zmírnil chování myší při kostní bolesti a prodloužil dobu přežití o 25 %.

Chemoterapie je hlavní léčbou pokročilých nádorů, ale vysoké dávky jsou vysoce toxické, náchylné k lékové rezistenci a mají nízkou účinnost při léčbě mikrometastáz. Sprej KP-10 v kombinaci s chemoterapií (cisplatina, paklitaxel, doxorubicin) může synergicky inhibovat metastázy, senzibilizovat chemoterapii, snížit dávku chemoterapie a snížit toxicitu.

Mechanismus spolupráce: KP-10 obrací EMT a obnovuje citlivost rakovinných buněk rezistentních vůči lékům na chemoterapeutika; Inhibovat nádorovou angiogenezi a zvyšovat obohacení chemoterapeutických léků v nádorových tkáních; Vyvolání apoptózy rakovinných buněk a synergické zabíjení rakovinných buněk pomocí chemoterapeutických léků.
Kombinovaný účinek: V modelu TNBC může KP-10 sprej + paclitaxel v nízké dávce (1/2 konvenční dávky) inhibovat plicní metastázy o 90 %, což je lepší než samotný paclitaxel (50 %) nebo samotný KP-10 (70 %); Dávkování chemoterapeutických léků bylo sníženo o 50 %, toxicita byla snížena o 60 % a přežití myší bylo prodlouženo o 40 %.

Vysoce metastatické nádory (jako je melanom a TNBC) mají často sníženou citlivost na KP-10 v důsledku methylačního umlčení genů KISS1/GPR54. V kombinaci s demetylačními léky (dexitabin, azacytidin), reverzibilní transgenní methylace a up-regulovaná exprese GPR54 významně zesílily transfer inhibiční účinek spreje KP-10.

Mechanismus senzibilizace: Demetylační léky inhibují DNA metyltransferázu, obnovují expresi genu KISS1/GPR54 a způsobují, že rakovinné buňky znovu exprimují GPR54, což zvyšuje citlivost na KP-10 3-5krát.
Kombinovaný účinek: V modelu melanomu, dexitabin+KP-10 sprej, míra inhibice plicních metastáz dosáhla 95 %, významně vyšší než u samotného KP-10 (70 %); Exprese GPR54 byla upregulována 4krát a rychlost apoptózy rakovinných buněk se zvýšila 2krát.