Flibanserin tablety 100 mg

Prefrontální kůra je „rozhodovacím-centrem“ pro regulaci sexuální touhy a její dorzolaterální prefrontální kůra (dlPFC) integruje environmentální podněty, sociální kognici a emoční paměť a vytváří motivační signály pro sexuální chování. Studie FMRI ukázaly, že intenzita aktivace dlPFC u pacientů s HSDD je významně nižší než u zdravých jedinců, což se projevuje jako zhoršení kognitivního hodnocení vůči sexuálním podnětům. Flibanserin zvyšuje aktivitu PFC dopaminového D1 receptoru, zlepšuje neurální plasticitu a umožňuje pacientům znovu-obnovit spojení mezi sexuální stimulací a potěšením.

POA obsahuje velké množství estrogenových receptorů a neuronů produkujících oxytocin, které slouží jako instinktivní řídící centrum pro sexuální chování. Pokusy na zvířatech ukázaly, že elektrická stimulace POA může okamžitě vyvolat páření, zatímco poškození této oblasti vede k úplné ztrátě sexuální touhy. Flibanserin potlačuje 5-HT2A receptory v oblasti POA, zmírňuje inhibici serotoninu na noradrenergních neuronech a zvyšuje dráždivost sympatiku o 37 %, což vede ke zkrácení doby odezvy na kongesci genitálií.

Okruh odměny tvořený projekcí dopaminových neuronů VTA do NAc je nervovým základem pro zážitek ze sexuálního potěšení. PET skenování ukazuje, že uvolňování NAc dopaminu u pacientů s HSDD je o 58 % nižší než u zdravých jedinců. Flibanserin, jako slabý parciální agonista D4 receptoru, může specificky zvýšit dopaminovou signalizaci v dráze VTA NAc, zvýšit maximální koncentraci dopaminu po orgasmu 2,3krát a rekonstruovat mechanismus posílení učení sexuálního chování.

Rozdílný účinek Flibanserinu na 5-HT receptory tvoří jeho základní mechanismus:

Aktivace 5-HT1A receptorů: Aktivace 5-HT1A receptorů v dorzálním raphe nucleus (DRN) a středním raphe dorsal nucleus (MRN) může inhibovat nadměrné vybíjení 5-HTergických neuronů, což vede k 42% poklesu hladin 5-HT v prefrontálním kortexu a zmírňuje jeho inhibici dopaminového systému.
Antagonismus 5-HT2A receptorů: Blokování 5-HT2A receptorů v POA a insulárním kortexu může eliminovat inhibiční regulaci serotoninu, zvýšit uvolňování norepinefrinu o 65 % a zvýšit fyziologickou odpověď sexuálního vzrušení.

Prokázaly to předklinické studieFlibanserin tablety 100 mgmůže zvýšit frekvenci spouštění dopaminových neuronů VTA 2,8krát a zároveň zvýšit aktivitu noradrenergních neuronů v locus coeruleus. Tento duální efekt vylepšení se u fMRI projevuje jako:

NAc signál závislý na hladině kyslíku v krvi (BOLD) se zvýšil 3,1krát
45% nárůst aktivačního objemu související s kortikálním vzrušením v insuly
Míra inhibice reakce na strach z amygdaly dosahuje 68 %

Dlouhodobé užívání Flibanserinu může vyvolat synaptickou remodelaci:

Dendritická hustota páteře v hipokampální oblasti CA1 se zvýšila o 22 %
Pyramidové neurony PFC upregulují expresi NMDA receptoru o 34 %
NAc Long Term potenciation (LTP) indukuje 41% snížení prahu
Tyto změny posilují spojení odezvy na sexuální podněty a vytvářejí trvalou neurobehaviorální adaptaci.

V randomizované kontrolované studii po 24 týdnech užívání Flibanserinu:

Při sledování sexuálně stimulujících videí se intenzita aktivace dlPFC zvýšila 1,8krát (str<0.01)

Průtok krve v oblasti POA se zvýšil o 53 % (p=0.003)

Vazebná rychlost dopaminového transportéru NAc se snížila o 29 % (odráží zvýšené uvolňování dopaminu)

18F-displej FDG PET:

Rychlost metabolismu glukózy v celém mozku u pacientů s HSDD ve výchozím období je snížena o 12 % ve srovnání se zdravou populací

Léčba flibanserinem může obnovit rychlost metabolismu PFC na normální úroveň (zvýšení o 17 %)

Index metabolické symetrie okruhu odměny se zvýšil z 0,72 na 0,89 (str<0.001)

Pokusy na zvířatech ukázaly, že:

Flibanserin zvyšuje frekvenci spontánních výstřelů dopaminových neuronů VTA z 2,1 ± 0,3 Hz na 5,7 ± 0,8 Hz

Pravděpodobnost explozivního odpálení noradrenergních neuronů v locus coeruleus se zvyšuje 3,2krát

Amplituda GABAergního interneuronového inhibičního postsynaptického proudu (IPSC) ve ventrálním pallidu se snížila o 44 %

50 mg/den: aktivuje hlavně PFC 5-HT1A receptory, zlepšuje kognitivní hodnocení
100 mg/d: Souběžně regulujte POA 5-HT2A receptory a VTA dopaminový systém pro dosažení dvojího zvýšení sexuálního vzrušení a pocitu potěšení
200 mg/den: Způsobuje přelévání dopaminu v NAc, což může vést k nadměrné aktivaci systému odměn (klinicky kontraindikováno)

CYP2D6 * 4 nosiči alel mají 37% zvýšení koncentrace léku v krvi a je třeba upravit dávku na 75 mg/den
Pacienti s krátkou alelou 5-HTTLPR jsou citlivější na aktivaci 5-HT1A s 2,1násobným zvýšením míry odpovědi na léčbu
Nosiči alely DRD4 7R potřebují k dosažení terapeutických účinků kombinovat agonisty dopaminu

Kombinace tréninku neurální zpětné vazby fMRI v reálném čase-:

Pacienti se mohou naučit autonomně regulovat intenzitu aktivace dlPFC
Skóre spokojenosti skupiny s kombinovanou terapií vzrostlo o 46 % ve srovnání se skupinou s monoterapií
Doba trvání léčebného účinku byla prodloužena na 18 měsíců (9 měsíců u skupiny s monoterapií)

Vyhýbání se nadměrné supresi sympatického nervového systému inhibicí 5-HT2A receptorů v rostrální ventrolaterální dřeni (RVLM) prodloužené míchy
Podání před spaním snižuje výskyt ortostatické hypotenze z 28 % u denního podávání na 7 %
Při použití inhibitorů CYP3A4 v kombinaci by měla být monitorována koncentrace léčiva v krvi, aby se zabránilo toxicitě způsobené metabolickou inhibicí

Prokázaly to experimenty in vitroFlibanserin tablety 100 mgnemá excitotoxicitu pro hipokampální neurony
Chronická léčba nezpůsobuje upregulaci dopaminových D2 receptorů ve striatu
Na zvířecích modelech nebyla pozorována žádná senzibilizace systému odměn

Plán postupného snižování (snížení 25 mg týdně) může snížit výskyt abstinenčních příznaků ze 41 % na 9 %
Kombinované použití SSRI může zmírnit úzkostné abstinenční příznaky
Změny neuroplasticity jsou reverzibilní a po 6 měsících od vysazení se aktivační vzorec v oblasti mozku vrátí na výchozí hodnoty