Aprepitant CAS 170729-80-3

Aprepitantje vysoce selektivní antagonista receptoru neurokininu 1 a klíčový prostředek pro symptomatickou léčbu nevolnosti a zvracení v klinické praxi. Je primárně indikován k prevenci a intervenci chemoterapie-indukované nevolnosti a zvracení (CINV) u onkologických pacientů, pokrývá akutní i opožděné zvracení a kompenzuje omezení konvenčních antiemetik.

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií- patří mezi nejčastější nežádoucí reakce při léčbě rakoviny. Akutní zvracení se obvykle objeví do 24 hodin po podání chemoterapie, zatímco opožděné zvracení se rozvine 24 až 120 hodin po-chemoterapii.

Posledně jmenovaný představuje větší výzvu pro klinickou intervenci kvůli jeho prodlouženému nástupu a trvání.

Emend, který je schopen překonat hematoencefalickou- bariéru mozku, přímo působí na regulační dráhy zvracení v centrálním nervovém systému a blokuje přenos a aktivaci emetogenních signálů. Je použitelný u pacientů, kteří dostávají středně a vysoce emetogenní chemoterapeutické režimy pro většinu solidních nádorů a hematologických malignit. Se specifickou účinností proti klinicky rozšířené opožděné nevolnosti a zvracení, Emend účinně zmírňuje opakující se zvracení v pozdní fázi chemoterapie.

Kromě onkologické chemoterapie je Emend široce používán v perioperační péči k profylaktické léčbě pooperační nevolnosti a zvracení (PONV) po celkové anestezii. Jako běžná komplikace související s anestezií- po operaci se PONV často vyskytuje po dlouhodobé celkové anestezii u břišních, gynekologických a velkých ortopedických výkonů. Nepříznivě ovlivňuje pooperační perorální příjem pacientů, odpočinek a fyzické zotavení a může dále vést k fyzickému nepohodlí, emoční úzkosti a dalším sekundárním problémům v závažných případech.

Emend se podává hlavně k profylaxi u vysoce -rizikových populací pro PONV, včetně pacientek, -kuřáků, jedinců s pooperačním zvracením v anamnéze a pacientů podstupujících dlouhodobou celkovou anestezii. Díky dlouhému trvání účinku poskytuje trvalou ochranu během vysoce rizikového období více než 24 hodin po operaci, čímž výrazně snižuje výskyt PONV a minimalizuje její interferenci s pooperačním zotavením. V současné době se rutinně používá k profylaktickému symptomatickému managementu v perioperačním období různých chirurgických výkonů.

Emend je vhodný pro více-denní po sobě jdoucí chemoterapii. U pacientů s rakovinou, kteří podstupují několik cyklů kontinuální chemoterapie, poskytuje trvalé antiemetické účinky a splňuje požadavky na kontrolu nežádoucích reakcí během dlouhodobé protinádorové léčby.

Kromě toho se používá k prevenci nevolnosti a zvracení u pacientů se zvláštními fyzickými stavy, jako jsou starší a křehcí pacienti s rakovinou, pacienti s kinetózou v anamnéze a pacienti se špatnou tolerancí léčby.

Pomáhá předcházet náhlým emetickým příznakům během chemoterapie a zlepšuje fyzický komfort pacientů po celou dobu léčby.

V systému klinické symptomatické léčby slouží Emend také jako adjuvantní terapie refrakterní nevolnosti a zvracení. U pacientů s opakujícím se zvracením, které nereaguje na jiná antiemetika, funguje jako důležitá terapeutická možnost optimalizace celého-systému prevence a kontroly procesu zvracení a přizpůsobení se celé řadě komplexních scénářů klinické léčby.

Výzkum a vývoj Emendu vycházel z neurofarmakologických studií na přelomu 80. a 90. let 20. století. V té době lékařská komunita potvrdila, že látka P, neuropeptid, spouští reflex zvracení aktivací centrálních receptorů neurokininu 1 (NK1). Konvenční antiemetika působila pouze na akutní emetiku a nevykazovala žádnou účinnost proti opožděnému zvracení, což představuje výrazné terapeutické omezení. Na základě těchto zjištění společnost Merck zahájila specializovaný výzkumný program pro antagonisty receptoru NK1, jehož cílem je vyvinout nová antiemetika schopná překonat hematoencefalickou -bariéru a dlouhodobě- inhibovat emetogenní signály.

Období od roku 1990 do roku 1997 znamenalo klíčovou fázi optimalizace olověných sloučenin. Výzkumný tým s využitím analýzy vztahu struktury-aktivity upravil řadu kandidátních molekul a nakonec identifikoval Emend s morfolinovou kruhovou strukturou. Tato sloučenina se vyznačuje vysokou receptorovou selektivitou, vynikající penetrací do centrálního nervového systému a příznivou metabolickou stabilitou, čímž účinně řeší problém nízké biologické dostupnosti raných kandidátů na léky. Předklinické studie na zvířatech potvrdily jeho silnou účinnost proti akutnímu i opožděnému zvracení vyvolanému chemoterapeutickými činidly, což prokázalo velký potenciál pro klinické použití. Základní strukturální patenty byly podány v roce 1995 a oficiálně uděleny v roce 1998.

Po roce 2000 byly úspěšně provedeny multi-centrické klinické studie fáze III, aby se potvrdila klíčová role Emendu při léčbě zvracení vyvolaného chemoterapií-. V roce 2003 byl schválen k uvedení na trh americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pod obchodním názvem Emend a stal se tak prvním komerčně dostupným antagonistou receptoru NK1 na světě. Jeho indikace byly později rozšířeny na pooperační antiemezi a pediatrické použití. Lék zaplnil klinickou mezeru v léčbě opožděného zvracení a způsobil revoluci v antiemetickém režimu chemoterapie rakoviny.