Mirtazapin prášek

1. Kondenzační reakce: Příprava 2-(4-methyl-2-fenyl-1-piperazinyl)-3-kyanopyridinu (meziprodukt I)

S použitím 2-chlor-3-kyanopyridinu a 1-methyl-3-fenylpiperazinu jako surovin se nukleofilní substituční reakce provádí v bezvodých polárních rozpouštědlech (N,N-dimethylformamid, DMF nebo dimethylsulfoxid, DMSO).

Reakční podmínky: Pod ochranou dusíku se přidává uhličitan draselný jako činidlo vázající kyselinu- k neutralizaci vytvořené HCl. Směs se zahřeje na 80–90 stupňů a míchá 6–8 hodin, přičemž průběh reakce se sleduje pomocí TLC.

Po reakci se směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda, aby se vysrážely pevné látky. Filtrací a sušením se získá meziprodukt I s výtěžkem přibližně 80 %, který lze přímo použít v dalším kroku bez čištění.

2. Katalytická redukční reakce: Příprava 2-(4-methyl-2-fenyl-1-piperazinyl)-3-hydroxymethylpyridinu (meziprodukt II)

Kyanoskupina (-CN) meziproduktu I se katalyticky redukuje na hydroxymethylovou skupinu (-CH2OH) za použití Raneyova-Ni jako katalyzátoru a fosfornanu sodného jako redukčního činidla, se směsným rozpouštědlovým systémem voda/kyselina octová/pyridin. Reakční podmínky: Teplota je řízena na 50 až 40 stupňů, dokud není dokončena konverze směsi surovin je potvrzeno TLC.

Po reakci se katalyzátor odstraní filtrací, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a po ochlazení se vysráží pevné látky. Filtrací a sušením se získá meziprodukt II s výtěžkem přibližně 85 % a surový produkt se přímo použije v dalším kroku. Tento krok selektivně redukuje kyanoskupiny bez ovlivnění struktury piperazinového kruhu a benzenového kruhu, čímž se zabrání vedlejším reakcím.

3. Redukce borohydridem: Příprava 1-(3-hydroxymethylpyridin-2-yl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (meziprodukt III)

Stopové aldehydové nečistoty zbývající v meziproduktu II jsou selektivně redukovány na alkoholové hydroxylové skupiny borohydridem sodným (NaBH4) s methanolem nebo ethanolem jako rozpouštědlem. Reakční podmínky: Míchejte při pokojové teplotě po dobu 2–3 hodin, aby nedošlo k nadměrné redukci způsobené vysokou teplotou.

Po reakci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda pro extrakci a organická vrstva se suší a koncentruje, čímž se získá meziprodukt III s výtěžkem přibližně 90 %, který se přímo aplikuje do cyklizační reakce bez čištění.

4. Dehydratační cyklizační reakce: Příprava surového mirtazapinu

K intramolekulární dehydratační cyklizaci meziproduktu III dochází v koncentrované kyselině sírové za účelem konstrukce tetracyklického mateřského jádra a generování mirtazapinu. Reakční podmínky: Meziprodukt III se po částech přidá do koncentrované kyseliny sírové, teplota se udržuje na 50–60 stupních a směs se míchá 8–12 hodin, dokud není kompletní cyklizace sledována pomocí TLC.

Po reakci se roztok ochladí na teplotu místnosti, pomalu se nalije do ledové vody a přidá se čpavková voda, aby se pH upravilo na neutrální. Surový mirtazapin se vysráží, zfiltruje, promyje vodou do neutrality a vysuší, s výtěžkem asi 85 %.

Surový produkt se čistí odbarvováním aktivním uhlím spojeným s rekrystalizací, přičemž jako rekrystalizační systém se používá rozpouštědlo smíšené s vodou nebo petrolether-ethanol. Postup: Surový produkt rozpusťte v horkém ethanolu, přidejte aktivní uhlí pro odbarvování pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, za horka přefiltrujte a filtrát ochlaďte za účelem krystalizace.

Filtrací a sušením se získá rafinovaný mirtazapin s čistotou větší nebo rovnou 99,5 %, splňující standardy farmaceutické kvality. Produkt se získá po drcení s celkovým výtěžkem procesu asi 71,5 %.