Kyselina mykofenolová CAS 24280-93-1

Kyselina mykofenolováje bioaktivní sloučenina, kterou lze po esterifikaci použít v lékařství. Hraje klíčovou roli v de novo syntéze purinů jako nekompetitivní reverzibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Původně vyvinutý jako prekurzor pro mykofenolát mofetil ke zlepšení jeho perorální biologické dostupnosti. Mykofenolát mofetil, nyní běžně známý jako mykofenolát mofetil (MMF), je esterová forma mykofenolát mofetilu a je široce používán v klinické praxi.

Aplikace v oblasti transplantace orgánů je jedním z jeho nejdůležitějších použití. Po orgánové transplantaci mohou cizí orgány, které nepatří k původním tkáním lidského těla, stimulovat imunitní systém a způsobit lokální zánět vedoucí k odmítavým reakcím. Inhibicí proliferace a aktivity T a B lymfocytů se snižuje útok imunitního systému, čímž se účinně předchází odmítavým reakcím.

(2) Transplantace srdce, plic, jater a jiných orgánů: Kromě transplantace ledvin je také široce používán pro pooperační imunosupresivní terapii srdce, plic, jater a dalších orgánů. Může také snížit rejekční reakce a zlepšit přežití transplantovaných orgánů. Nejen, že může být použit pro imunosupresivní terapii po transplantaci orgánů, ale může být také použit k léčbě různých autoimunitních onemocnění. Tato onemocnění se obvykle projevují jako chronická onemocnění, která vyžadují dlouhodobou-léčbu a léčbu.

(2) Sjogrenův syndrom: Sjogrenův syndrom je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění postihující především exokrinní žlázy, zejména slinné a slzné žlázy. Může účinně zlepšit nepříjemné příznaky, jako je sucho v ústech a očích u pacientů, tím, že potlačí abnormální útok imunitního systému na exokrinní žlázy a sníží zánět žláz a nevratné poškození.

(3) Revmatoidní artritida: Může být také použit jako adjuvantní léčba revmatoidní artritidy, chronického autoimunitního onemocnění charakterizovaného zánětem kloubů. Zlepšuje kvalitu života pacientů specifickou inhibicí abnormální proliferace a aktivity T a B buněk, čímž snižuje zánět kloubů, otoky a poškození tkáně a oddaluje progresi kloubních lézí.

(4) Jiná autoimunitní onemocnění: Kromě výše -uvedených onemocnění jej lze také použít k léčbě různých dalších autoimunitních onemocnění, jako je pemphigus vulgaris, refrakterní systémový lupus erythematodes, nefropatie imunoglobulinu A, vaskulitida malých cév a psoriáza. Léčba těchto chronických autoimunitních onemocnění obvykle vyžaduje dlouhodobou-pravidelnou medikaci a během léčebného období je nutné pečlivé sledování změn stavu pacienta a případných nežádoucích reakcí, aby bylo možné včas upravit dávkování. Kromě imunosupresivních účinků má také široko{5}}spektrální účinky, jako jsou antivirové, protiplísňové, antibakteriální a protirakovinné účinky. Tyto vlastnosti jej činí potenciálně cenným pro léčbu různých onemocnění.

(2) Antifungální účinek: Má také určitý inhibiční účinek na některé patogenní houby a může být použit jako pomoc při léčbě infekcí způsobených těmito houbami. Je však třeba poznamenat, že jeho protiplísňová aktivita je poměrně slabá a k dosažení požadovaného terapeutického účinku je obvykle nutné jej kombinovat s jinými vysoce{2}}účinnými antimykotiky.

(3) Antibakteriální účinek: Má také určitý inhibiční účinek na malý počet specifických bakterií, ale jeho antibakteriální spektrum je poměrně úzké a není účinný proti většině běžných patogenních bakterií. Proto se při klinické léčbě bakteriálních infekcí obvykle používá jako lék adjuvantní terapie, který pomáhá zlepšit terapeutický účinek.

(4) Proti-rakovinný účinek: V posledních letech relevantní výzkum zjistil, že má potenciální aplikační hodnotu při léčbě určitých typů nádorů. Uplatňuje protirakovinné účinky tím, že specificky inhibuje abnormální proliferaci a aktivitu nádorových buněk a indukuje apoptózu nádorových buněk. Vzhledem k jeho specifickému aplikačnímu rozsahu, optimálnímu dávkování a skutečnému terapeutickému účinku při léčbě nádorů je však stále zapotřebí další -hloubkový výzkum a klinický průzkum.

Absorbovat

Metabolizovat

MPA je metabolizován uridindifosfátglukosyltransferázou (UGT) na neaktivní mykofenolátglukuronid (MPAG). Játra jsou nejaktivnějším orgánem pro UGT a hlavním místem pro metabolismus MPA.

Bullingham a kol. zjistili, že do 1 hodiny po medikaci byla plazmatická koncentrace MPAG nižší než koncentrace MPA ve stejnou dobu, ale později byla několikanásobně vyšší. Průměrný MPAGt1/2 je podobný MPA, zatímco celkový MPAGAUC je čtyřikrát až pětkrát vyšší než MPA, a odpovídajícím způsobem je jeho průměrná rychlost plazmatické clearance čtyřikrát až pětkrát nižší než MPA.

Na konci 90. let Shipkova a spol. izolovali dva další metabolity MPA z krve příjemců transplantátu: kyselinu mykofenolovou, kyselinu acylglukonovou (AcMPAG) a kyselinu mykofenolovou, kyselinu fenylglukonovou (MPAG1s). MPAG1 nemají žádný inhibiční účinek na IMPDH a neúčastní se imunitních odpovědí; Experimenty in vitro ukázaly, že AcMPAG může inhibovat rekombinantní lidský typ II IMPDH (rh IMPDH-II) a potlačit proliferaci lymfocytů (3,4). Na druhé straně se AcMPAG může kovalentně vázat na plazmatické proteiny a další makromolekuly, což je považováno za jejich imunitní a toxický mechanismus.

Enterohepatální oběh

Protein 2 spojený s multilékovou rezistenci (MRP2) je exprimován na povrchu jaterních buněk a jeho funkcí je vylučovat endogenní konjugáty a metabolity léčiv do žluči. Kobayashi a kol. potvrdil, že vylučování MPAG žlučí závisí na dokončení MRP2. Volná MPA (fMPA) je také substrátem pro MRP2, ale zdá se, že MRP2 preferuje MPAG před MPA. Když žluč vstoupí do tenkého střeva, je MPAG působením mikroorganismů degradován na MPA a reabsorbován do systémového oběhu.

Tento proces je známý jako enterohepatická cirkulace (EHC) MPA, která vykazuje druhý vrchol (menší než první vrchol) objevující se 6-12 hodin po podání na časové křivce léku. Bylo potvrzeno, že EHC může zvýšit MPA-AUC v průměru o 37 %. Výzkum ukázal, že účinek MPAEHC významně ovlivňuje in vivo metabolismus MMF. Faktory, které ovlivňují sekreci a vylučování žluči v těle, jako je kolitida, průjem a antibiotika, mohou změnit funkci střevní absorpce a/nebo počet střevní mikroflóry, z nichž všechny mohou způsobit významné změny v metabolismu MMF in vivo.

Odstranit

MPAG se vylučuje a vylučuje do moči ledvinovými tubuly. Orální podání radioaktivně značeného MMF může plně obnovit podanou dávku, přičemž 93 % se vyskytuje v moči a 6 % ve stolici. Většina se vylučuje močí ve formě MPAG a velmi malá množství se vylučují močí ve formě MPA.

Shaw a kol. věří, že rychlost clearance MPA regulují tři faktory: (1) UGT v játrech a gastrointestinálním traktu; (2)MPA-EHC; (3) Stupeň disociace MPA. Mezi faktory, které mohou způsobit významné změny v rychlosti clearance MPA nebo s ní souvisí, patří akutní nebo chronická renální insuficience, souběžná imunosupresiva jako CsA a kortikosteroidy a doba po transplantaci. Dalším možným faktorem jsou rasové rozdíly.

Zdarma MPA

Míra vázáníMykofenolová kyselinana albumin je asi 97 % a fMPA pacientů po stabilní transplantaci tvoří 1–3 % celkové MPA. Inhibice IMPDH a inhibice mitogenem stimulované proliferace lymfocytů závisí na koncentraci fMPA. Charakteristiky vazby na albumin a faktory pacienta mohou významně změnit AUC fMPA a fMPA.

Shaw a kol. věří, že měření koncentrace volné MPA a celkové koncentrace MPA může pomoci měřit expozici MPA a následující faktory mohou významně snížit míru vazby MPA na albumin: (1) pacienti s časnou renální dysfunkcí po transplantaci ledviny; (2) Pacienti s chronickým selháním ledvin; (3) časně pooperační pacienti po transplantaci jater; (4) Pacienti s nízkým albuminem a/nebo vysokým bilirubinem. Ve studii dětské transplantace ledviny bylo zjištěno, že fMPA AUC je důležitým faktorem způsobujícím vedlejší účinky související s MMF se zvýšeným rizikem leukopenie nebo infekce, když je dávka vyšší než 0,4 mg/l.

Kyselina mykofenolová (MPA) je přírodní produkt s významnou farmakologickou aktivitou, původně izolovaný z hub. Jako imunosupresivum je široce používán v antirejekční terapii po transplantaci orgánů a také vykazuje různé biologické účinky, jako jsou antivirové, proti-nádorové a proti-zánětlivé účinky. Objev MPA lze vysledovat do konce 19. století, kdy vědci začali studovat metabolity hub. V roce 1893 italský vědec Bartolomeo Gosio při jejím studiu poprvé izoloval látku s antibakteriální aktivitou z kultivačního média hub Penicillium.

Gosio zjistil, že látka může inhibovat růst Bacillus anthracis, ale kvůli omezením v analytických technikách v té době nebyl schopen plně identifikovat jeho chemickou strukturu. Později bylo potvrzeno, že tato látka je MPA, ale vzhledem k tomu, že Gosiův výzkum není široce rozšířen, jsou za skutečné objevitele MPA obvykle považováni pozdější výzkumníci. Na začátku 20. století s rozvojem mikrobiologie a organické chemie začali vědci systematicky studovat metabolity hub.

V roce 1913 američtí vědci Alsberg a Black izolovali kyselou látku z kultivačního média Penicillium stolonifera a pojmenovali ji „kyselina mykofenolová“, což znamená „fenolová kyselina produkovaná houbami“. Předběžně popsali jeho antibakteriální vlastnosti, ale jejich přesná struktura zatím nebyla stanovena. Identifikace chemické struktury MPA prošla dlouhým procesem. Ve 40. a 50. letech 20. století s rozvojem chromatografické technologie a spektroskopické analýzy (jako je ultrafialová, infračervená a nukleární magnetická rezonance) byli vědci schopni přesněji analyzovat struktury složitých přírodních produktů.