Pleuromulin CAS 125-65-5

Pleuromulin je třída silných antibakteriálních látek poprvé izolovaná z jedlé houby Clitophilus scyphoides v roce 1951, s jedinečným mechanismem inhibice syntézy bakteriálních proteinů vazbou na ribozomální podjednotku 50S, čímž se zabrání zkřížené-rezistenci s jinými hlavními třídami antibiotik. Jeho aplikace se dělí především na veterinární medicínu a humánní medicínu, přičemž klíčovou roli v obou oblastech hrají semisyntetické deriváty. Ve veterinární medicíně se široce používá k léčbě bakteriálních infekcí u zvířat-produkujících potraviny, zejména prasat a drůbeže.

Deriváty jako tiamulin a valnemulin jsou účinné proti prasečí dyzentérii, prasečí proliferativní enteropatii a enzootické pneumonii, stejně jako mykoplazmatickým infekcím u drůbeže a epizootické enteropatii králíků, se specifickými dávkami upravenými pro různá zvířata a způsoby podávání včetně krmiva, pitné vody a intramuskulární injekce. V humánní medicíně vývoj derivátů rozšířil své uplatnění: retapamulin se používá lokálně při kožních infekcích, zatímco lefamulin, schválený FDA v roce 2019, je prvním systémovým pleuromutilinem pro léčbu komunitní-získané bakteriální pneumonie a akutních bakteriálních kožních infekcí. Pleuromulin má zejména nízkou frekvenci spontánních mutací a pomalý vývoj rezistence, díky čemuž je cenný v boji proti patogenům rezistentním na léky, i když jeho použití vyžaduje obezřetné sledování, aby se zabránilo vzniku rezistence.

pleuromulinje širokospektré-diterpenové antibiotikum produkované Pleurotus ostreatus.

1. Může inhibovat syntézu bakteriálního proteinu, aby bylo dosaženo účinku inhibice růstu bakterií. Jeho mechanismus účinku se liší od ostatních typů antibiotik.

2. Z hlediska mechanismu účinku. Zkrácená antibiotika Pleurotus působí hlavně na úrovni ribozomů bakteriálních buněk. Blokuje syntézu bakteriálních proteinů inhibicí aktivity peptidyltransferázy, aby bylo dosaženo širokospektrého- antibakteriálního účinku.

Zkrácená droga Pleurotus ostreatus je složena ze tří prstenců, tvořících hlavní kostru, a její základní strukturou je osmičlenný prstenec; Karbonylová skupina na pětičlenném kruhu a hydroxylová skupina na C-11 jsou skupiny nezbytné pro aktivitu. Většina studií v zahraničí je chemická modifikace C-14 pro výrazné zlepšení jeho antibakteriální aktivity a biologické dostupnosti. Protože C-14 zkráceného pleurotinu obsahuje volný hydroxyl, nemá žádnou aktivitu; Modifikací struktury C-14 lze získat deriváty se zvýšenou antibakteriální aktivitou proti bakteriím a mykoplazmatům.

Navíc antibakteriální aktivita sloučenin s neutrálními nebo kyselými skupinami spojenými postranními řetězci C-14 je velmi nízká a aktivita spojování dvou základních postranních řetězců je také velmi nízká; Aktivita derivátů thioetherových postranních řetězců připojených k bazickému centru se však výrazně zlepšila. Například tamoxin fumarát je lék, který obsahuje thioetherové postranní řetězce. Pokud je však atom síry v thioetherové skupině nahrazen atomem kyslíku, aktivita zkráceného pleurotinu se prudce sníží. Pokud jsou k postrannímu řetězci v poloze C-14 přidány další bazické substituenty, jako je guanidin nebo primární amin, nelze dosáhnout úrovně aktivity thioetherových derivátů a je snadné je hydrolyzovat a inaktivovat in vivo. Proto acylační modifikace polohy C-14 zkrácené pleurotinové sloučeniny může významně snížit minimální inhibiční koncentraci a zlepšit antibakteriální aktivitu.

Molekulární strukturapleuromulinsestává ze čtyř kruhových struktur, jak je znázorněno na obrázku. Mezi nimi je první kruh benzo kruh, druhý kruh je kyslíkový heterocyklický kruh, třetí kruh je nitrilový heterocyklický kruh a čtvrtý kruh je pyrrolový kruh. Jsou propojeny jednoduchými vazbami C-C a C{3}}N a vytvářejí složité molekulární struktury. Tato kategorie polycyklických sloučenin se běžně označuje jako polycyklické ketony nebo polycyklické laktony.

(1) Spektroskopická analýza
Ultrafialová spektroskopie může poskytnout informace o elektronické struktuře produktu. Vykazuje dva odlišné absorpční píky v ultrafialové oblasti, umístěné při 246 nm a 279 nm. Tyto vrcholy lze připsat jejich π - π * přechodům a n - π * přechodům. Blízká infračervená spektroskopie může poskytnout informace o molekulárních vibračních režimech produktu. Blízká-infračervená spektroskopie ukazuje vibrační pásy různých funkčních skupin, jako jsou karbonylové, hydroxylové, aminoskupiny a kyslíkové skupiny.

Technologie nukleární magnetické rezonance (NMR) může poskytnout informace o molekulární struktuře produktu. Obvykle se ke stanovení jeho struktury používá1H NMR spektroskopie a13C NMR spektroskopie. V ^ 1H NMR spektru vykazuje mnohočetné píky chemického posunu a rozdíly mezi těmito píky lze použít k určení poloh různých protonů v molekule. Například ukazuje tři píky methylenových protonů, s jediným vrcholem při 0,8 ppm způsobeným prvním methylenovým protonem a dvojitým vrcholem při 1,2 ppm způsobeným druhým a třetím methylenovým protonem.

(2) Analýza hmotnostní spektrometrií
Hmotnostní spektrometrie je velmi důležitým nástrojem, který může poskytnout informace o molekulové hmotnosti a struktuře molekul. V hmotnostních spektrometrech se obvykle analyzuje pomocí kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením-hmotnostní spektrometrie (LC-MS). Elektrorozprašovací ionizace (ESI) nebo chemická ionizace za atmosférického tlaku (APCI) jsou běžně používané ionizační technologie. V hmotnostním spektru ukazuje pík molekulárního iontu [M+H]^+ při m/z 372, který odpovídá jeho molekulovému vzorci.

(3) X-krystalografická analýza
Rentgenová krystalografie je technika používaná k určení krystalové struktury promítáním krystalů do paprsku záření, shromažďováním rozptylových dat a pomocí výpočetních metod k analýze molekulární struktury. Při použití této technologie,pleuromulinpotřebuje krystalizovat a formovat do monokrystalu. Poté je krystalová struktura určena měřením rozptylového módu krystalu pod rentgenovým paprskem. Technologie rentgenové krystalografie nakonec může poskytnout podrobné informace o směru molekulárního toku, atomové vzdálenosti a úhlu.