Opiorphin Tablet

Opiorphin je lineární peptid s malou molekulou složený z 5 aminokyselin se střídajícími se polárními a hydrofobními zbytky, které mu propůjčují silnou rozpustnost ve vodě, vysokou tkáňovou propustnost a silnou specifitu inhibice enzymů. Jako endogenní aktivní peptid je kódován především geny PROL1 a hSMR3A/B a exprimován v klíčových oblastech, jako jsou slinné žlázy (submandibulární žláza/příušní žláza, koncentrace 1-5 μM), mozkomíšní mok, krev, vaskulární endotel, hypotalamus, hypofýza, tumor nadledvinky, mikroenvironální žláza, nadledvina. Je to hlavní mediátor spojující neuroendokrinní kardiovaskulární nádorovou síť.

Inhibice NEP: NEP je peptidáza na povrchu buněčné membrány závislá na iontech zinku, široce distribuovaná ve vaskulárním endotelu, hladkém svalstvu a nádorových buňkách, zodpovědná za degradaci enkefalinu, substance P, vazoaktivního střevního peptidu (VIP) a peptidu souvisejícího s genem - kalcitoninu (CGRP). Opiorphin inhibuje NEP při IC 50 33 μM, čímž blokuje degradaci těchto vazoaktivních peptidů a prodlužuje jejich poločas-životnosti (2–5 minut na více než 30 minut).
Inhibice APN: APN je členem rodiny aminopeptidáz distribuovaných v hladkém svalstvu cév, imunitních buňkách a nádorových buňkách. Přednostně degraduje N-terminální aminokyseliny enkefalinu, angiotensinu II a chemokinů. Opiorphin inhibuje APN s IC ₅ ₀ 65 μM, dále stabilizuje endogenní aktivní peptidy a zesiluje vaskulární regulaci a proti-nádorové signály.

Opiorphin se neváže přímo na opioidní receptory, ale místo toho aktivuje μ/δ/κ - opioidní receptory prostřednictvím duální inhibice NEP/APN → obohacení endogenním enkefalinem → aktivace, přičemž reguluje dráhy, jako je NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, VEGF, který tvoří „tři duální receptory s duálními regulačními funkcemi“ vazodilatace, suprese nádorů a imunitní regulace.

Dráha závislá na opioidních receptorech: Enkefalin nepřetržitě aktivuje μ/δ - receptory endotelu/hladkého svalstva → podporuje uvolňování NO, snižuje intracelulární Ca ² ⁺, aktivuje kanály KATP → vazodilatace; Aktivace kappa receptorů nádorových/imunitních buněk → inhibuje VEGF, snižuje proliferaci a zvyšuje imunitu.
Neopioidní dráha: přímo inhibuje NEP/APN → snižuje produkci angiotenzinu II, blokuje degradaci chemokinů, inhibuje uvolňování zánětlivých cytokinů → zlepšuje vaskulární remodelaci, inhibuje metastázy nádoru a zmírňuje zánětlivé mikroprostředí.

Vazodilatační účinektableta opiorphinuje tkáňově-specifická (přednostně dilatující periferní/viscerální malé krevní cévy, koronární tepny a plicní tepny),-závislá na dávce a dlouho{2}}trvající (2-3 hodiny), se základními mechanismy pokrývajícími čtyři dimenze: endoteliálně závislá vazodilatace, přímá regulace hladkého svalstva, vazodilatace a retenzifikace nervového systému.

Endoteliálně závislá relaxace (core): Opiorphin → inhibice NEP/APN → obohacení enkefalinu → aktivace endoteliálních μ/δ - opioidních receptorů → aktivace eNOS, podpora syntézy a uvolňování NO → difúze NO do hladkého svalstva → aktivace guanylátcyklázy → zvýšení cGMP² → intracelulární relaxace Ca2⁺⁺ vazodilatace; NO současně inhibuje agregaci krevních destiček, proliferaci hladkého svalstva, endoteliální apoptózu a chrání vaskulární endotel.
Přímá relaxace hladkého svalstva: Opiorphin přímo inhibuje kanály Ca ² ⁺ typu L- hladkého svalstva → snižuje přítok Ca ² ⁺; Aktivace KATP kanálů → K⁺ eflux → Hyperpolarizace buněčné membrány → Inhibice kontrakce hladkého svalstva a vazodilatace; Tento účinek se nespoléhá na endotel a je stále účinný pro odstranění endotelu z krevních cév.

Neuromodulace a relaxace: inhibice NEP → akumulace CGRP a VIP → aktivace perivaskulárních nervových zakončení → uvolnění peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu- a vazoaktivního střevního peptidu → vazodilatace krevních cév; Současná inhibice hyperaktivace sympatiku → snížení uvolňování norepinefrinu → snížení vaskulárního tonu.
Inhibice renin angiotensinového systému (RAS): inhibice APN → zvýšená degradace a snížená produkce angiotenzinu Ⅱ → blokování aktivace AT1 receptoru → inhibice vazokonstrikce, snížení sekrece aldosteronu, zlepšení retence vody a sodíku → snížení krevního tlaku a cévní remodelace.

Vazodilatační účinek opiorphinu má klíčové výhody ve fyziologické regulaci, ischemických onemocněních, hypertenzi a nádorové mikrocirkulaci s trojnásobnými hodnotami akutní vazodilatace, dlouhodobé ochrany cév a optimalizace mikrocirkulace.
Dilatace periferních cév: zlepšuje mikrocirkulaci končetiny, zmírňuje ischemický mechanismus: upřednostňuje dilataci kůže, svalů a malých tepen/kapilár v končetinách → snižuje periferní odpor, zvyšuje prokrvení končetiny a zlepšuje zásobení tkání kyslíkem;

Inhibují agregaci krevních destiček, adhezi červených krvinek, snižují viskozitu krve a zabraňují tvorbě mikrotrombů. Terapeutický účinek: Model ischemie zadní končetiny u potkana, Opiorphin (10 μg/kg, subkutánní injekce, jednou denně, 2 týdny) → průtok krve zadní končetinou se zvýšil o 80 %, hustota kapilár se zvýšila o 50 % a míra nekrózy ischemické tkáně se snížila o 60 %; Může výrazně zlepšit diabetem ischemii končetin, Raynaudovu chorobu a obliterující arteriosklerózu.

Dilatace koronární/plicní tepny: chrání myokard, zlepšuje mechanismus plicní cirkulace: rozšiřuje drobné koronární cévy → zvyšuje prokrvení myokardu, zlepšuje zásobení myokardu kyslíkem, zmírňuje ischemii myokardu; Rozšíření plicní tepny → snížení tlaku v plicnici, zmírnění zátěže pravého srdce a zlepšení plicního oběhu; Inhibovat apoptózu buněk myokardu, zmírnit fibrózu myokardu → chránit funkci myokardu. Terapeutický účinek: Reperfuzní model ischemie myokardu u potkana-, opiorphin (5 μg/kg, intravenózní injekce) → zmenšení plochy infarktu myokardu o 40 %, enzymů myokardu (CK-MB, LDH) o 50 % a výskytu arytmií o 70 %; Má potenciální terapeutickou hodnotu pro ischemickou chorobu srdeční, anginu pectoris a plicní hypertenzi.

Rozšíření viscerálních cév: zlepšuje mikrocirkulaci v játrech, ledvinách a střevech, chrání orgánové mechanismy: rozšiřuje malé cévy v játrech, ledvinách a střevech → zvyšuje prokrvení orgánů, zlepšuje odstraňování metabolického odpadu a chrání funkci orgánů; Inhibovat renální fibrózu a poškození střevní sliznice → zmírnit orgánové patologické poškození. Terapeutický účinek: Model renální ischemie u potkanů, opiorphin → průtok krve ledvinami se zvýšil o 60 %, hladina kreatininu/močovinového dusíku v krvi se snížila o 40 % a rychlost renální tubulární nekrózy se snížila o 50 %; Má pomocný zlepšující účinek na ischemii jater a ledvin, cirhózu a syndrom dráždivého tračníku.

Regulace mikrocirkulace nádoru: „Normalizovat“ krevní cévy a posílit mechanismus perfuze chemoterapie: Nízká dávka opiorphinu může „normalizovat“ abnormální krevní cévy nádoru (snížit tortuozitu, snížit permeabilitu, zlepšit průtok krve) → zvýšit perfuzi chemoterapeutických léků, snížit extravazaci léků a zlepšit účinnost chemoterapie; Vysoké dávky inhibují nádorovou angiogenezi, snižují krevní zásobení a potlačují růst nádoru. Terapeutický účinek: Lewisův model rakoviny plic u myší, nízká-dávka opiorphinu + cisplatina → koncentrace léku proti nádoru se zvýšila trojnásobně, objem nádoru se snížil o 70 % (samotná cisplatina o 40 %) a počet metastáz v plicích se snížil o 60 %.