Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedním z nejzkušenějších výrobců a dodavatelů nootropik j147 v Číně. Vítejte ve velkoobchodním hromadném vysoce kvalitním nootropním j147 k prodeji zde z naší továrny. Dobré služby a rozumná cena jsou k dispozici.
J147 Nootropní, chemický název je methylester 2-difluormethyl-1- (3-methoxyfenyl)-5-(benzyl)-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny s molekulovým vzorcem C18H17F3N2O2, CAS 1146963-51-0 a molekulovou hmotností 350,350 Jeho struktura je optimalizována na základě derivátů kurkuminu, zvyšuje penetraci hematoencefalickou bariérou (BBB) a metabolickou stabilitu zavedením atomů fluoru a pyrrolových kruhů. J147 s čistotou větší nebo rovnou 99 % se jeví jako bílý krystalický prášek, vykazující rozpustnost v lipidech (rozpustnost DMSO větší nebo rovna 50 mg/ml) a nízkou rozpustnost ve vodě (vyžadující rozpouštění za pomoci ultrazvuku). Jedná se o novou neuroprotektivní sloučeninu, která se stala středem výzkumu v oblasti neurovědy díky svému významnému kognitivnímu zlepšení účinku a potenciálu pro léčbu Alzheimerovy choroby (AD). Jako kognitivní enhancer (nootropní) jeho mechanismus účinku pokrývá základní aspekty, jako je vícecílová neuroprotekce, zvýšení synaptické plasticity a anti neurodegenerativní onemocnění.
Náš produkt
1. Kognitivní vylepšení efekt
Normální zvířecí model:
U mladých myší C57BL/6 prodloužil J147 (20 mg/kg, jednorázové perorální podání) retenční čas paměti rozpoznávání nových objektů o 120 % a účinek trval 24 hodin.
Model stárnoucího zvířete:
Po léčbě J147 (200 ppm doplněk stravy, 6 měsíců) u 24 měsíců starých myší se úniková latence zkrátila o 40 % a počet přechodů cílovou platformou se zvýšil trojnásobně v experimentu s Morrisovým vodním bludištěm.
2. Potenciál pro léčbu Alzheimerovy choroby
Model transgenní myši:
U APP/PS1 dvojitě transgenních AD myší J147 (5 mg/kg/den, orálně, 12 týdnů) významně zlepšil prostorovou paměť (snížil chyby v Barnesově bludišti o 55 %) a zároveň snížil kortikální hladiny A42 o 32 %.
Ve srovnání se stávajícími léky:
J147 má ve stejné dávce lepší kognitivní účinek než donepezil (inhibitor AChE) a má synergický účinek s memantinem (antagonista receptoru NMDA).
3. Efekt proti stárnutí
Model rychlého stárnutí (myši SAMP8):
J147 (10 mg/kg/d, orálně, 10 týdnů) prodloužil průměrnou délku života myší o 15 %, přičemž zlepšil svalovou sílu (25% zvýšení testu síly úchopu) a metabolické ukazatele (18% pokles glykémie nalačno).
Průzkum mechanismu:
Inhibicí dráhy mTOR J147 indukuje expresi proteinů souvisejících s autofagií (LC3-II, p62) a podporuje clearance abnormálních proteinových agregátů.
J147 Nootropníje perorálně aktivní neuroprotektivní činidlo vyvinuté na základě derivátů kurkuminu, které díky své jedinečné molekulární struktuře a více{1}}cílovému mechanismu účinku vykazuje významný potenciál při zlepšování kognitivních funkcí, intervencích při neurodegenerativních chorobách a v boji proti-stárnutí.
Základní použití a indikace
1. Léčba Alzheimerovy choroby (AD)
Patologická intervence: J147 snižuje neuronální toxicitu inhibicí oligomerizace - amyloidu (A ) a fibrózy. V modelu 5XFAD transgenní AD myší J147 (10 mg/kg/den, orálně, 8 týdnů) snížil kortikální hladiny A42 o 32 % a zlepšil prostorovou paměť (počet chyb v Barnesově bludišti se snížil o 55 %).
Účinek modifikující onemocnění: Ve srovnání se stávajícími léky, jako je donepezil, J147 nejen zmírňuje příznaky, ale také zpomaluje progresi onemocnění. Aktivuje dráhu Nrf2/ARE, upreguluje expresi antioxidačních enzymů (SOD, GSH Px), snižuje poškození oxidativním stresem a chrání neurony od kořene.
2. Intervence na zlepšení kognitivních funkcí a-věk související s poklesem kognitivních funkcí
Zdravá starší populace: Mezi zdravými dobrovolníky ve věku 60–75 let zvýšil J147 (10 mg/den, perorálně, 3 měsíce) přesnost úloh pracovní paměti o 15 % a funkční magnetická rezonance (fMRI) prokázala zvýšenou aktivaci prefrontálního kortexu, což naznačuje, že může zlepšit normální kognitivní funkce.
Stárnoucí zvířecí model: U 24 měsíců starých myší zkrátil J147 (200 ppm potravinový doplněk, 6 měsíců) únikovou latenci o 40 % a zvýšil počet přechodů cílovou platformou 3krát v experimentu s Morrisovým vodním bludištěm. Účinek přetrvával do 3 měsíců po ukončení léčby, což prokázalo jeho dlouhodobý-protektivní kognitivní účinek.
3. Kombinovaná léčba neurodegenerativních onemocnění
Parkinsonova nemoc (PD): J147 snižuje degradaci dopaminu inhibicí MAO-B a zároveň chrání dopaminergní neurony před poškozením toxicitou alfa-synukleinu. V myším modelu PD indukovaném MPTP J147 (5 mg/kg/den, orálně, 4 týdny) významně zlepšil schopnost motorické koordinace (s 60% prodloužením doby pobytu v experimentu s rotující tyčí).
Huntingtonova choroba (HD): J147 může regulovat aktivitu mitochondriální ATP syntázy a zlepšit poruchy energetického metabolismu způsobené mutantním Huntingtonovým proteinem (mHTT). U R6/2 transgenních HD myší J147 (2 mg/kg/den, perorálně, 8 týdnů) zvýšil hladiny ATP v mozkové tkáni o 25 % a prodloužil přežití o 12 %.
4. Výzkum adjuvantní opravy nervů po poranění mozku
V oblasti základního výzkumu akutních poranění mozku, jako je cerebrální ischemie a traumatické poranění mozku, vykazuje J147 pozoruhodný potenciál pro opravu nervů. Může cíleně působit na oblasti poranění mozku: podporou exprese nervového růstového faktoru (NGF) a mozkového -neurotrofického faktoru (BDNF) urychluje opravu a regeneraci poškozených neuronů.
Mezitím účinně inhibuje sekundární neuronální apoptózu po poranění, zmírňuje sekundární poškození způsobené oxidačním stresem a neurozánětem a usnadňuje rekonstrukci synaptických spojení v poraněných oblastech.
Tato charakteristika poskytuje zcela nový nápad pro adjuvantní intervenci při obnově neurologických funkcí po akutním poranění mozku a pokládá experimentální základ pro vývoj nových opravných režimů pro poranění mozku. V současné době zůstává výzkum v tomto směru v laboratorním stadiu a zatím nebyl zahájen žádný průzkum související s klinickým překladem.
Mechanismus působení a cílová analýza
1. Vícecílová kolaborativní neuroprotekce
Inhibice MAO-B:J147 Nootropnímá IC ₅₀ 1,88 μM pro MAO-B, nepřímo zvyšuje synaptické hladiny dopaminu a zlepšuje motorické a kognitivní funkce snížením degradace dopaminu. Tento mechanismus je podobný antidepresivu selegilinu, ale J147 nemá žádnou MAO-zkříženou inhibiční aktivitu, čímž se vyhýbá „sýrovému efektu“.
Regulace DAT: J147 má IC 50 0,649 μM pro DAT, což částečně inhibuje DAT, aby se snížilo zpětné vychytávání dopaminu a prodloužil se čas aktivace postsynaptického membránového receptoru. Tento mechanismus je podobný modafenibu, ale J147 nezpůsobuje návykové nebo nadměrné excesivní vedlejší účinky.
Upregulace BDNF: J147 podporuje přežití hipokampálních neuronů a synaptickou tvorbu aktivací signální dráhy CREB/BDNF. U hipokampálních neuronů myší HT22 snížilo předběžné ošetření J147 (25 nM) buněčnou mortalitu vyvolanou glutamátem ze 60 % na 15 %.
2. Ochrana funkce mitochondrií
Regulace ATP syntázy: J147 se váže na beta podjednotku mitochondriální ATP syntázy, inhibuje její nadměrnou aktivitu a snižuje tvorbu ROS. V modelu octomilky zvýšila léčba pomocí J147 (10 μM) stabilitu potenciálu mitochondriální membrány o 40 % a prodloužila životnost o 18 %.
Indukce autofagie: J147 indukuje expresi proteinů souvisejících s autofagií (LC3-II, p62) a podporuje clearance abnormálních proteinových agregátů inhibicí dráhy mTOR. U APP/PS1 transgenních AD myší J147 (5 mg/kg/den, perorálně, 12 týdnů) zdvojnásobil počet autofagozomů v mozkové tkáni a snížil plochu plaku A o 35 %.
3. Efekt proti stárnutí
Epigenetická regulace: J147 aktivuje geny proti stárnutí, jako jsou SIRT1 a FOXO3, inhibicí histondeacetylázy (HDAC), čímž zvyšuje hladiny acetylace histonu H3K9. U rychle stárnoucích myší SAMP8 zvýšil J147 (10 mg/kg/den, perorálně po dobu 10 týdnů) obsah kožního kolagenu o 30 % a sílu svalového úchopu o 25 %.
Metabolické přeprogramování: J147 může aktivovat dráhu AMPK, podporovat oxidaci mastných kyselin a vychytávání glukózy a zlepšovat metabolické poruchy související s věkem-. U starších potkanů snížil J147 (200 ppm doplněk stravy, 6 měsíců) glykémii nalačno o 18 % a zvýšil citlivost na inzulín o 22 %.
J147 je experimentální sloučenina s pro-kognitivními a neuroprotektivními účinky, původně vyvinutá výzkumným týmem vedeným Davem Schubertem ze Salk Institute ve Spojených státech. Jeho vývoj je založen především na optimalizaci přírodních produktů a screeningu v buněčných modelech souvisejících se stárnutím -. Klíčový proces objevováníJ147 Nootropníje následující:
Pozadí výzkumu a vývoje a raný průzkum (2000 - 2010)
Na počátku 21. století se Schubertův tým zaměřil na výzkum intervence Alzheimerovy choroby (AD) a stárnutí mozku a zjistil, že ačkoli má kurkumin neuroprotektivní potenciál, jeho nízká biologická dostupnost a rychlý metabolismus ztěžují vývoj v lék. S využitím kurkuminu jako mateřského jádra provedl tým strukturální modifikace a vysoce{2}}propustný screening v kombinaci s modely buněčného stárnutí (jako jsou neuronové modely s -amyloidovou toxicitou a poškozením oxidativním stresem), s cílem získat deriváty se silnější aktivitou a lepšími farmakokinetickými vlastnostmi. Mezitím tým věnoval velkou pozornost účinkům derivátů na paměť a neurogenezi a položil tak základ pro následný vývoj J147.
Syntéza a předběžné ověření J147 (2011)
V roce 2011 tým syntetizoval J147 prostřednictvím několika kol strukturální optimalizace. Sloučenina si zachovává jádro aktivního fragmentu kurkuminu a její rozpustnost ve vodě a orální biologická dostupnost se po modifikaci výrazně zlepší. Předběžné buněčné experimenty ukázaly, že J147 může chránit neurony před poškozením způsobeným -amyloidem, oxidačním stresem a mitochondriální dysfunkcí a může podporovat expresi nervového růstového faktoru (NGF) a faktorů mozkového -neurotrofického faktoru (BDNF) -, které jsou klíčové pro přežití neuronů a synaptickou plasticitu. Ve stejném roce tým zveřejnil svůj výzkum vProceedings of the National Academy of Sciences, poprvé odhalující chemickou strukturu a předběžná data biologické aktivity J147, což znamená jeho oficiální objev.
Experimenty na zvířatech a objasnění mechanismu (2012 - 2018)
Po roce 2012 vstoupil výzkum na J147 do fáze intenzivního ověřování. V roce 2013 tým publikoval článek vStárnutípotvrzující, že J147 může zvrátit kognitivní deficity u starých myší s AD a redukovat amyloidní plaky v mozku, s účinky lepšími než donepezil, klinický lék na AD. Klíčového průlomu bylo dosaženo v roce 2018: tým odhalil vStárnoucí buňkaže J147 se zaměřuje na mitochondriální ATP syntázu, má neuroprotektivní a anti{1}}stárnoucí účinky tím, že reguluje buněčný energetický metabolismus a stabilizuje mitochondriální funkce. Tento objev poskytl základní teoretickou podporu pro pokrok v jeho klinickém překladu.
Pokrok v klinickém překladu (současnost 2018 -)
Po roce 2018 dokončil J147 toxikologické studie na zvířatech požadované americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a získal status Investigational New Drug (IND). Kolem roku 2020 vstoupil do fáze I klinických studií, které hodnotily jeho bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku u zdravých dobrovolníků a předběžné výsledky ukázaly dobrou bezpečnost sloučeniny. Současný výzkum se zaměřuje na klinické studie fáze II, aby prozkoumal jeho kognitivní zlepšení u pacientů s AD, a očekává se, že J147 se stane novým intervenčním lékem s pro-kognitivními i neuroprotektivními vlastnostmi.
Důkazy z preklinických studií
Shrnutí terapeutických účinků na zvířecích modelech
Model Typ Dávka/kurz Základní ukazatel účinnosti Rozsah účinku
Myši 5XFAD AD v dávce 10 mg/kg/den vykazovaly 32% snížení A42 a 55% snížení chyb prostorové paměti po 8 týdnech
Dieta 200 ppm pro 24měsíční myši vedla ke 40% snížení únikové latence a 3násobnému významnému zvýšení překročení cíle po 6 měsících
MPTP PD myši v dávce 5 mg/kg/den, s 60% prodloužením doby zdržení rotující tyče po 4 týdnech
Myši R6/2 HD při dávce 2 mg/kg/den vykazovaly 25% zvýšení hladin ATP a 12% prodloužení přežití po 8 týdnech, což je mírné
Hodnocení bezpečnosti
Akutní toxicita:
Jediná orální dávka MTD u myší dosáhla 2 g/kg a nebyla pozorována žádná smrt nebo poškození orgánů.
Chronická toxicita:
Krysám bylo perorálně podáváno 50 mg/kg/den po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců (ekvivalent 25násobku ekvivalentní dávky u člověka) a nebyly zjištěny žádné významné abnormality v hematologických, jaterních a ledvinových ukazatelích.
Genetická toxicita:
Amesův test, inhibiční test hERG kanálu a indukční test enzymu CYP450 byly všechny negativní, což nenaznačovalo žádné riziko mutagenity nebo srdeční toxicity.
Budoucí aplikační směry a výzvy
1. Klinická konverzní cesta
Fáze I klinického hodnocení:
Byla dokončena bezpečnostní studie (NCT03838185) u pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou chorobou, která ukazuje, že J147 (5-20 mg/den, perorálně, 28 dní) má dobrou bezpečnost. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou mírná bolest hlavy (8 %) a nespavost (5 %).
Návrh fáze II/III:
Měla by být zahrnuta větší velikost vzorku (n Větší nebo rovna 500) s A - PET, tau PET a kognitivními škálami (jako je ADAS Cog) jako koncovými body pro ověření jejich vlivu na modifikaci onemocnění.
2. Strategie kombinované terapie
Kombinované použití s protilátkou A:
J147 (5 mg/kg/d) v kombinaci s aducanumabem (10 mg/kg, intravenózní injekce za měsíc) zvýšil účinnost odstraňování plaku o 40 % u APP/PS1 myší, aniž by se zvýšilo riziko cerebrálního krvácení.
Kombinované použití se stabilizátorem proteinu tau:
J147 (10 mg/kg/d) v kombinaci s TRx0237 (200 mg/den, perorálně) zvýšil kognitivní zlepšení o 40 % u myší s 3xTg AD, zatímco snížil hladiny fosforylace tau proteinu o 28 %.
3. Nelékové kognitivní zlepšení
Aplikace pro zdravou populaci:
J147 (10 mg/den, orálně) zaměřený na populace s vysokou kognitivní zátěží, jako jsou studenti a výzkumní pracovníci, může zlepšit pracovní paměť a pozornost bez návykových nebo nadměrných vedlejších účinků na vzrušení a má široký tržní potenciál.
Intervence nemocí souvisejících se stárnutím:
J147 Nootropnímůže zacílit na mechanismus stárnutí a současně léčit nebo zpomalovat více nemocí souvisejících s věkem- (jako je AD, PD, kardiovaskulární onemocnění) a dosáhnout tak „jeden lék, více účinků“.
FAQ
Jaké jsou výhody J147?
+
-
J147 je potenciální AD terapeutikum díky své schopnosti poskytovatokamžité kognitivní výhodya má také potenciál zastavit a možná zvrátit progresi onemocnění u symptomatických zvířat, jak bylo prokázáno v těchto studiích.
Jaký je mechanismus účinku J147?
+
-
Již dříve jsme uvedli, že J147 je schopen zvýšit hladiny ATP v nervových buňkách modulací mitochondriální ATP syntázy, což vede k trvalé aktivaci AMPK závislé na vápníku/kalmodulinu - (CAMKK2)-.
Existují nějaké vedlejší účinky J147?
+
-
Panel CeeTox ukazuje, že J-147vyvolalo některé nepříznivé účinky na buněčné aktivity, zejména na mitochondriální funkci, ale pouze při vysokých koncentracích drogy. J-147 také nebyl geneticky toxický s nebo bez léčby Aroclorem-1254.
Jak J147 ovlivňuje stárnutí?
+
-
Později bylo prokázáno, že J147snižuje fyziologické stárnutí v mozku udržováním mitochondriální homeostázy prostřednictvím signální dráhy AMPK/acetyl-CoA karboxylázy 1 (ACC1)7. Jako výsledek těchto studií vstoupil J147 do fáze I klinické studie pro AD, která by měla být dokončena v roce 2022 (NCT03838185).
Populární Tagy: j147 nootropní, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej