Lixisenatidový peptid

Jeho molekulární struktura byla jemně upravena tak, aby navázala a aktivovala receptor GLP-1 (klasický receptor spojený s proteinem B-třídy G) na buněčné membráně s vysokou specificitou a afinitou, GPCR). Jakmile se naváže na extracelulární doménu receptoru, způsobí hlubokou změnu v konformaci receptoru, čímž se aktivuje spojený excitační Gs protein. Protein Gs následně aktivuje adenylátcyklázu (AC) na buněčné membráně, katalyzuje přeměnu ATP na druhého posla, což vede k prudkému a na dávce závislému zvýšení hladin intracelulárního cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP).

Masivní akumulace cAMP je centrem celé signální transdukce, která následně paralelně aktivuje dvě extrémně kritické downstream dráhy: dráhu proteinkinázy A (PKA) a signální dráhu výměnného proteinu 2 (Epac2) přímo aktivovanou cAMP. Synergický účinek těchto dvou drah nejen rychle reguluje aktivitu různých iontových kanálů k podpoře uvolňování vezikul, ale také podporuje expresi genů pro iletin na transkripční úrovni a podílí se na proliferaci a antiapoptotické ochraně buněk pankreatických ostrůvků.

V buňkách pankreatických ostrůvků spouští indukce zvýšené cAMP liraglutidem řadu komplexních biochemických kaskádových reakcí. Nejprve podporuje uvolňování iontů vápníku (Ca2+) z intracelulárních zásobních nádrží vápníku, jako je endoplazmatické retikulum, a zároveň uzavírá draslíkové kanály citlivé na ATP (K-ATP) na buněčné membráně prostřednictvím fosforylace PKA, což vede k depolarizaci buněčné membrány. Tato potenciální změna dále podporuje rozsáhlé otevření napěťově závislých vápníkových kanálů (VDCC) na buněčné membráně, což vede k rychlému přílivu extracelulárního Ca2+.

Nárůst místní koncentrace Ca2+ konečně spustil migraci mikrobublin obsahujících iletin do buněčné membrány a fúzní eflux (exocytózu), čímž se účinně obnovila časná (první fáze) sekrece iletinu, která byla obecně poškozena u diabetiků 2. typu.

Klíčovým bodem je, že proces podporující sekreci lysimabu je přísně regulován mechanismem „závislým na glukóze“.

To znamená, že pouze když dojde k abnormálnímu zvýšení koncentrace glukózy v krvi (jako například po konzumaci sacharidů), může být zesílený signál cAMP skutečně přeměněn na hnací sílu pro sekreci iletinu, když buňky produkují dostatek ATP díky metabolismu glukózy. Naopak, když jsou pacienti nalačno nebo mají normální či nízkou hladinu krevního cukru, je tato biochemická dráha přirozeně „spící“ a její účinek podporující sekreci iletinu bude extrémně oslaben nebo dokonce zastaven. Tento inherentní mechanismus „inteligentního brzdění“ zásadně snižuje riziko fatální hypoglykémie v klinické praxi.

Diabetici 2. typu je nejen onemocnění nedostatečné sekrece iletinu, ale také onemocnění abnormální sekrece hyperglukagonu. V buňkách pankreatických ostrůvků je nesprávná sekrece glukagonu také inhibována striktně závislým způsobem na glukóze. V současné době se akademická obec domnívá, že tento inhibiční účinek zahrnuje jak přímé působení léčiv na receptory GLP-1 na buněčném povrchu, tak lokální parakrinní inhibici stimulací sousedních buněk k sekreci iletinu a somatostatinu.

Lixisenatidový peptidsilně podporuje odbourávání glykogenu a glukoneogenezi v játrech za fyziologických podmínek. Účinným potlačením nárůstu postprandiálního glukagonu je přerušen nadměrný výdej endogenní glukózy z jater. Tento duální hormonální regulační ventil „inzulinotropní+hypoglykemický“ je rozhodující pro kontrolu postprandiálních vrcholů glukózy v krvi ze zdroje.

Toto je jeho nejpyšnější „hlavní zbraň“ jako krátkodobě působící agonista GLP-1 receptoru. Na rozdíl od dlouhodobě působících agonistů receptoru GLP-1, kteří působí na receptory nepřetržitě po dobu 24 hodin, mohou dlouhodobě působící přípravky způsobit rychlou desenzibilizaci a rychlou toleranci gastrointestinálních receptorů vagusového nervu (tachyfylaxe) během několika týdnů. Jejich přerušované denní podávání se této toleranci dokonale vyhýbá, což umožňuje, aby jejich schopnost oddálit vyprazdňování žaludku byla zachována po dlouhou dobu. Signál sytosti se přenáší do mozkového kmene především aktivací nervů vagus souvisejících v gastrointestinálním traktu.

A pak bloudivý nerv silně inhibuje peristaltiku a kontrakci hladkého svalstva žaludku, čímž výrazně a trvale zpomaluje rychlost vypouštění žaludečního obsahu do duodena. Tento fyzikální „škrtící“ efekt značně prodlužuje rychlost, jakou jsou sacharidy v potravě štěpeny, absorbovány a vstupují do systému portálních žil trávicími enzymy v tenkém střevě. Absorpční křivka postprandiální glukózy byla vyhlazena ze „strmého vrcholu“ na „jemný kopec“, čímž se účinně snižují prudké kolísání postprandiální hladiny glukózy v krvi (drift glukózy), čímž se výrazně snižuje metabolická zátěž buněk pankreatických ostrůvků.

Kromě své úlohy v periferních orgánech, jako je slinivka a gastrointestinální trakt, má Liraglutid také schopnost procházet přes BBB (BBB) ​​nebo přímo působit na periventrikulární orgány s neúplnou BBB, jako je zadní oblast (Area Postrema). Může hluboce působit na klíčový energetický metabolismus a centra regulace sytosti, jako je arcuate nucleus (ARC) v hypotalamu. Na synaptické úrovni neuronů jsou na jedné straně přímo aktivovány POMC/ART (melanocortin/kokain amfetamin regulovaný transkript) neurony, které produkují signály anorexie a sytosti.

A na druhou stranu, neurony NPY/AgRP, které produkují signály hladu, jsou nepřímo inhibovány. Regulací tohoto duálního okruhu centrálního nervového systému mohou pacienti účinně zvýšit svůj pocit plnosti během procesu jídla, přimět je, aby předem ukončili své stravovací návyky, a psychologicky snížit jejich touhu po vysoce kalorických potravinách, jako je vysoký obsah cukru a tuku. Tento mechanismus snižování celkového příjmu kalorií odshora dolů přes „osu mozkových střev“ nejen pomáhá dále udržovat homeostázu krevní glukózy v celém těle, ale také přináší klinicky prospěšný lehký až střední úbytek hmotnosti u většiny pacientů s diabetem 2. typu s nadváhou a obezitou.