Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedním z nejzkušenějších výrobců a dodavatelů posakonazolového prášku v Číně. Vítejte na velkoobchodním velkoobjemovém vysoce kvalitním posakonazolovém prášku k prodeji zde z naší továrny. Dobré služby a rozumná cena jsou k dispozici.
Posakonazolový prášek, chemický název 4-[4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazol-3-yl]methoxy]fenyl]piperazin-1-yl]fenyl]-2-[(2S, 3S)-hydroxy]-3S) 1,2,4-triazol-3-on, molekulový vzorec C37H42F2N8O4, CAS 171228-49-2, přesná molekulová hmotnost 700,77700. Jeho molekulární struktura obsahuje jádro triazolového kruhu, které zavádí atomy fluoru k nahrazení atomů chloru prodloužením postranního řetězce a zavádí hydroxylované postranní řetězce. Tato strukturální modifikace významně zvyšuje afinitu mezi léčivem a 14 - demethylázou (CYP51) závislou na houbovém cytochromu P450 a zároveň snižuje její dopad na enzymy lidského cytochromu P450, projevující se pouze jako inhibitory CYP3A4. Struktura dlouhého postranního řetězce navíc snižuje vazbu léků na transmembránové transportéry (efluxní pumpy) a snižuje riziko lékové rezistence.
Jádro triazolového kruhu: Jako běžná struktura triazolových antimykotik se triazolový kruh váže na fungální cytochrom P450 dependentní 14 - demetylázu (CYP51) prostřednictvím atomu dusíku, čímž inhibuje syntézu ergosterolu.
Substituce atomu fluoru: Atom chloru v benzenovém kruhu je nahrazen atomem fluoru, čímž se zvyšuje afinita mezi léčivem a houbovým CYP51 a zároveň se snižuje dopad na enzymy lidského cytochromu P450.
Hydroxylované postranní řetězce: Zavedení (2S, 3S) -2-hydroxypent-3-ylových postranních řetězců zvyšuje polaritu léčiva, zlepšuje rozpustnost ve vodě a snižuje vazbu na transmembránové transportéry (efluxní pumpy), čímž se snižuje riziko rezistence na léčivo.
Další informace o chemické sloučenině:
Náš produkt
Posaconazole prášek COA
Závislost na rozpustnosti a pH
Rozpustnost vykazuje významnou závislost na pH, což je základním základem pro návrh jeho enterosolventního povlaku:
Kyselé prostředí (žaludeční kyselina, pH 1-3):
Rozpustnost v žaludeční kyselině je extrémně nízká, ale enterosolventní povlak může plně chránit jádro léčiva a zabránit degradaci žaludeční kyselinou.
Alkalické prostředí (střeva, pH 6-8):
Povlak se rozpouští za alkalických podmínek ve střevě a uvolňuje jádro léčiva. Rozpustnost v dimethylsulfoxidu (DMSO) je 50 mg/ml, ale rozpustnost ve vodě je extrémně nízká (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Chemický přehled a základní informace
Posaconazole prášekje širokospektrální antimykotikum na bázi triazolu-. Jeho chemický název je 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorfenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazepan-3-yl]methoxy)fenyl]piperazin-1-yl]fenyl]-2-[(2S,3S)-2-yl]-2-hydroxyontriazol-3-yl Molekulární vzorec je C37H42F2N804 a molekulová hmotnost je 700,78. Objevuje se jako bílý nebo téměř bílý krystalický prášek s teplotou tání v rozmezí 170-172 stupňů. Je téměř nerozpustný ve vodě, ale rozpustný v organických rozpouštědlech, jako je chloroform a methanol.
Posakonazol uplatňuje svůj antifungální účinek inhibicí biosyntézy ergosterolu na buněčné membráně houby, čímž poškozuje integritu buněčné membrány. Má silnou inhibiční aktivitu proti různým obtížně léčitelným houbám, jako jsou Candida, Cryptococcus a Aspergillus. Je zvláště vhodný pro léčbu invazivních mykotických infekcí, které jsou odolné vůči jiným antimykotikům.
Výrobní proces a cesta syntézy
Výroba posakonazolu zahrnuje několik reakcí organické syntézy a vyžaduje přesnou kontrolu reakčních podmínek, aby se získaly produkty s vysokou-čistotou. Následuje přehled typické cesty syntézy:
Výběr výchozích látek
Mezi běžné výchozí materiály patří 2'-chlor-2,4-difluorbenzoová kyselina nebo meta-difluorbenzen. První z nich používá připravené formátovací činidlo k nahrazení Wittigovy reakce s kratším procesem, ale s vyšším obsahem izomerů, vyžadující vícenásobné čištění; posledně jmenovaný je syntetizován pomocí kroků, jako je Friedel-Craftsova acylace, Wittigova reakce a kondenzační amid, ale je náchylný k vytváření intramolekulárních nečistot tvořících kruh, které ovlivňují výtěžek.
Syntéza klíčových meziproduktů
Threeazolové kruhy a oxacyklopentanové struktury jsou konstruovány prostřednictvím více reakcí. Například:
Za použití 2,4-difluorbenzenu jako suroviny se Friedel-Craftsovou acylací zavede karbonylová skupina a poté se Wittigovou reakcí vytvoří dvojná vazba. Následně se provede epoxidační reakce za vzniku oxazepanového kruhu.
Při zavádění 1,2,4-triazolové skupiny je třeba řídit reakční podmínky, aby se zabránilo tvorbě vedlejších-produktů. Obvykle se používají nukleofilní substituční nebo kovem katalyzované kopulační reakce.
Úprava bočního řetězu a spojka
Hydroxylpentylový postranní řetězec je připojen k triazolovému kruhu prostřednictvím alkylačních nebo acylačních reakcí za vzniku konečného molekulárního rámce. Tento krok vyžaduje přesnou kontrolu reakční teploty a výběr rozpouštědla, aby se zajistilo přesné umístění postranního řetězce.
Purifikace a krystalizace
Syntetický produkt je třeba čistit sloupcovou chromatografií, rekrystalizací nebo preparativní -výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC), aby se odstranily izomery a nečistoty. Podmínky krystalizace (jako je rozpouštědlo, teplota a hodnota pH) mají významný dopad na čistotu a krystalickou formu produktu a je třeba je optimalizovat, aby se získal krystalický prášek, který splňuje standardy lékopisu.
Kontrola kvality a standardy
Kvalita prášku posakonazolu by měla splňovat následující klíčové ukazatele:
Čistota
Prostřednictvím testování HPLC by měl být celkový obsah nečistot menší nebo roven 1,0 % a každá jednotlivá nečistota by měla být menší nebo rovna 0,2 %. Pro produkty s vysokou-čistotou (větší nebo rovno 99,5 %) jsou vyžadovány přísnější procesy čištění, jako je vícenásobná rekrystalizace nebo chromatografická separace.
Fyzikální vlastnosti
Bod tání: 170 - 172 stupeň, ověřeno diferenciální skenovací kalorimetrií (DSC).
Specifická rotace: -28,0 stupně až -34,0 stupně, odrážející čistotu chirálního centra.
Obsah vody: menší nebo roven 2,0 %, stanoveno metodou Karla Fischera.
Zbytková rozpouštědla a těžké kovy
Podle pokynů ICH by zbytková rozpouštědla (jako je methanol, ethanol, dichlormethan) měla být kontrolována v bezpečných mezích; obsah těžkých kovů (jako je olovo, arsen) by měl být menší nebo roven 10 ppm.
Mikrobiální limity
Splňuje požadavky lékopisu na kontrolu mikrobiální kontaminace pro nesterilní suroviny, jako je celkový počet aerobních bakterií menší nebo roven 1000 CFU/g, počet plísní a kvasinek menší nebo roven 100 CFU/g.
Optimalizace a inovace procesů
V posledních letech byl výrobní proces posakonazolu neustále optimalizován s cílem snížit náklady a zlepšit šetrnost k životnímu prostředí:
Aplikace zelené chemie
Jako rozpouštědlo používejte vodu nebo nízko{0}}toxická organická rozpouštědla (jako je ethylacetát), čímž omezíte používání vysoce znečišťujících činidel, jako je petrolether. Některé reakční kroky jsou nahrazeny katalytickou hydrogenací namísto tradičních redukčních činidel (jako je borohydrid sodný), čímž se snižuje tvorba odpadu.
Technologie kontinuální průtokové reakce
Zaveďte mikroreaktory nebo zařízení s kontinuálním průtokem pro dosažení přesné kontroly reakčních podmínek, zlepšení selektivity reakce a výtěžku a zkrácení výrobního cyklu.
Technologie chirální syntézy
Vyvinout nové chirální katalyzátory nebo cesty asymetrické syntézy pro přímé získání opticky čistých meziproduktů, snížení kroků separace izomerů a snížení výrobních nákladů.
Proces škálování a studie stability
Ověřte proveditelnost procesu pomocí pilotních-experimentů a proveďte dlouhodobé-studie stability (jako jsou zrychlené testy a dlouhodobé-testy), abyste zajistili stabilní kvalitu produktu během skladování.
Balení a skladování
Posaconazole prášek by měl být skladován na suchém a tmavém místě, uzavřený, aby se zabránilo absorpci vlhkosti a degradaci. Doporučenými obalovými materiály jsou sáčky z hliníkové fólie nebo láhve z vysokohustotního polyetylenu (HDPE) vyložené vysoušedlem. Doporučená skladovací teplota je 2-8 stupňů . Některé produkty lze krátkodobě skladovat při pokojové teplotě (méně než nebo rovné 25 stupňům). Během přepravy se vyhněte silným vibracím a prostředí s vysokou teplotou.
Aplikace a vyhlídky na trhu
Posaconazole prášek se používá hlavně pro přípravu perorálních suspenzí, tablet nebo injekcí. Klinicky se používá k prevenci a léčbě invazivních mykotických infekcí u pacientů s imunitní nedostatečností. S růstem trhu s antimykotiky poptávka po posakonazolu nadále roste. Výrobci musí věnovat pozornost následujícím trendům:
Vývoj generických léků
Po vypršení platnosti patentu vstoupí na trh společnosti vyrábějící generické léky, které sníží ceny a zvýší dostupnost.
Nový výzkum formulací
Nové dodávací systémy, jako jsou nanokrystaly a lipozomy, mohou zlepšit biologickou dostupnost a snížit vedlejší účinky.
Globální expanze trhu
Poptávka po špičkových-antimykotických lécích na rozvíjejících se trzích (jako je Asie{1}}Pacifik a Latinská Amerika) roste, což výrobcům poskytuje příležitosti.
Lékové interakce a kontraindikace
Substrát CYP3A4:
Silný inhibitor:Posakonazolový prášekje silný inhibitor CYP3A4. Při použití v kombinaci se sirolimem a takrolimem se jeho koncentrace v krvi může zvýšit 9krát a dávkování je třeba upravit a pečlivě sledovat.
Kontraindikace substrátu: Nepoužívat v kombinaci s námelovými alkaloidy (jako je ergotamin), pimozidem a chinidinem, protože může způsobit těžkou arytmii nebo otravu námelem.
Jiné interakce
Cyklosporin: Při použití v kombinaci je třeba upravit dávkování cyklosporinu a monitorovat minimální koncentraci v plné krvi, aby se zabránilo nefrotoxicitě a lézím bílé hmoty.
Changchunské alkaloidy: Kombinované použití může zvýšit neurotoxicitu a je třeba pečlivě vyhodnotit poměr rizika a návratnosti.
Inhibitory HMG CoA reduktázy
Při kombinaci s atorvastatinem, lovastatinem a simvastatinem může zvýšení jejich koncentrace v krvi vést k rhabdomyolýze a je třeba se vyhnout nebo nahradit statiny, které jsou méně závislé na CYP3A4 (jako je pravastatin).
Kontraindikace
Je kontraindikován u jedinců alergických na posakonazol nebo jiná triazolová léčiva.
Pacienti s těžkou arytmií nebo vrozeným syndromem prodloužení QT intervalu jsou kontraindikováni.
FAQ
1. Rozpustnost prášku a doporučení pro skladování
Posakonazolový prášek je rozpustný v dimethylsulfoxidu (DMSO) v experimentech in vitro. Může se rozpouštět v koncentracích 100 mg/ml nebo 140 mg/ml, ale je nerozpustný ve vodě a ethanolu. Aby byla zachována jeho stabilita, měl by být prášek skladován při nízkých teplotách: doporučuje se jej skladovat ve světle -uzavřené nádobě při teplotě 2–8 stupňů nebo -20 stupňů, kde může být stabilní až 3 roky.
2. Jaká jsou použití prášku?
Posakonazol je široko{0}}spektrální triazolové antimykotikum. V oblasti výzkumu se často používá jako terapeutické činidlo, zejména jako inhibitor sterol C14 demetylázy, inhibicí syntézy ergosterolu v houbách k poškození buněčné membrány houby a vyvolání antimykotických účinků. Běžně se používá ke studiu jeho inhibiční aktivity proti různým houbám (jako je Candida, Aspergillus).
3. Jak připravit in vivo formulace pro pokusy na zvířatech?
Při provádění pokusů na zvířatech in vivo se posakonazol typicky podává jako jednotná suspenze. Běžnou metodou je dispergovat prášek v roztoku karboxymethylcelulózy sodné (CMC-Na) například, připravit stejnoměrnou suspenzi 5 mg/ml pro orální použití. Je třeba poznamenat, že přítomnost potravy (zejména jídla s vysokým -tukem) významně zvyšuje biologickou dostupnost posakonazolu v těle.
Populární Tagy: posaconazolový prášek, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej