Sorafenib tosylát CAS 475207-59-1

sorafenib tosylát, molekulový vzorec C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Obvykle se objevuje jako bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu a chloroformu. Ve specifických rozpouštědlech, jako je DMSO, může dosáhnout až 200 mg/ml a v ethanolu až 3 mg/ml. Jedná se o lék na předpis s četnými protinádorovými účinky. Jako vícenásobný inhibitor kináz může interagovat s jinými léky. Například může ovlivnit metabolismus jiných léků inhibicí enzymového systému CYP. Uplatňuje protinádorové účinky inhibicí aktivity různých kináz souvisejících s růstem nádoru a angiogenezí, reguluje signální dráhy nádoru, indukuje apoptózu nádorových buněk a různými mechanismy ovlivňuje nádorové mikroprostředí.

sorafenib tosylát, perorální multikinázový inhibitor, se používá hlavně k léčbě pokročilého karcinomu ledvin, hepatocelulárního karcinomu a diferencované rakoviny štítné žlázy refrakterní na radioaktivní jód a dalších maligních nádorů. Jeho unikátní mechanismus účinku z něj dělá jeden z důležitých léků v oblasti léčby nádorů.

Jeho hlavní mechanismus účinku spočívá v jeho schopnosti inhibovat aktivitu různých kináz souvisejících s růstem nádorů a angiogenezí. Tyto kinázy hrají klíčovou roli v proliferaci, přežití, migraci a invazi nádorových buněk.

(1) Inhibice kináz souvisejících s proliferací nádorových buněk:

 

Sorafenib může inhibovat členy rodiny kináz RAF, včetně CRAF a BRAF, které hrají klíčovou roli v signální dráze MAPK a podílejí se na regulaci proliferace a diferenciace nádorových buněk.
Kromě toho může sorafenib také inhibovat aktivitu kináz, jako jsou FLT3, PDGFR - a c{2}}KIT, které jsou abnormálně exprimovány v různých hematologických a solidních nádorech a úzce souvisí s růstem a přežíváním nádorových buněk.

(2) Inhibice kináz souvisejících s angiogenezí:

 

Sorafenib může blokovat tvorbu nádorové neovaskularizace inhibicí aktivity receptorových kináz vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, jako jsou VEGFR-2 a VEGFR-3. Angiogeneze je důležitý proces pro nádorový růst a metastázy, proto má mechanismus účinku sorafenibu velký význam pro inhibici růstu a šíření nádoru.

Nádorová angiogeneze je jedním z klíčových faktorů růstu nádorů a metastáz. Inhibicí aktivity kináz souvisejících s angiogenezí, jako je VEGFR, může být blokována tvorba nádorové neovaskularizace, čímž se inhibuje růst a šíření nádoru.

 

(1) Blokování cévní cesty:
Sorafenib může inhibovat aktivitu kináz, jako jsou VEGFR-2 a VEGFR-3, které hrají kritickou roli v proliferaci, migraci a invazi vaskulárních endoteliálních buněk. Inhibicí aktivity těchto kináz může sorafenib blokovat dráhu nádorové angiogeneze, což způsobí, že nádorová tkáň ztrácí krevní zásobení a postupně se zmenšuje.
(2) Inhibice angiogenních faktorů:
Kromě přímé inhibice aktivity VEGFR kinázy může sorafenib inhibovat také další faktory související s angiogenezí, jako je PDGF, TGF - atd. Tyto faktory hrají důležitou regulační roli v procesu angiogeneze a sorafenib může dále inhibovat nádorovou angiogenezi inhibicí aktivity těchto faktorů.

Nejen, že může inhibovat proliferaci a angiogenezi nádorových buněk, ale může také vykazovat protinádorové účinky tím, že reguluje signální dráhy nádoru.

(1) Interference se signální dráhou MAPK:
Sorafenib může inhibovat aktivitu RAF kinázy a MEK kinázy, a tím blokovat signální dráhu MAPK. Tato dráha hraje klíčovou roli v proliferaci, přežívání a diferenciaci nádorových buněk, proto může sorafenib inhibovat růst a přežití nádorových buněk tím, že do této dráhy zasahuje.

(2) Ovlivňuje další signální cesty:
Kromě signální dráhy MAPK může sorafenib ovlivňovat i další signální dráhy související s růstem a přežitím nádoru, jako je dráha PI3K/Akt/mTOR, dráha STAT3 atd.

Tyto dráhy hrají důležitou roli v proliferaci, apoptóze a invazi nádorových buněk a sorafenib může dále inhibovat růst a přežití nádorových buněk ovlivněním aktivity těchto drah.

Vyvolání apoptózy nádorových buněk

Může také vykazovat proti{0}}nádorové účinky indukcí apoptózy nádorových buněk. Apoptóza je forma programované buněčné smrti, která hraje důležitou roli při udržování stability vnitřního prostředí těla. Sorafenib může indukovat apoptózu v nádorových buňkách ovlivněním exprese genů souvisejících s apoptózou a regulací aktivity signálních drah apoptózy.

 

(1) Ovlivňuje expresi genů souvisejících s apoptózou:
Sorafenib může upregulovat expresi genů souvisejících s apoptózou (jako je Bax, Bid atd.), zatímco může downregulovat expresi antiapoptotických genů (jako je Bcl-2, Bcl XL atd.). Tato změna činí nádorové buňky náchylnější k apoptóze.
(2) Regulace apoptotické signální dráhy:
Sorafenib může také regulovat aktivitu apoptotických signálních drah, jako je snížení produkce antiapoptotických faktorů inhibicí aktivity signální dráhy NF -κB.

 

(1) Inhibice proliferace intersticiálních buněk:
Sorafenib může inhibovat proliferaci a aktivitu stromálních buněk (jako jsou fibroblasty, endoteliální buňky atd.), čímž oslabuje podpůrný účinek nádorového mikroprostředí na nádorové buňky.
(2) Regulace imunitního mikroprostředí:
Imunitní buňky v nádorovém mikroprostředí hrají důležitou roli v růstu a metastázování nádorů. Sorafenib může ovlivnit funkci a aktivitu imunitních buněk, jako je posílení protinádorové imunitní odpovědi těla inhibicí proliferace a funkce buněk Treg.

Jedná se o multi-kinázový inhibitor používaný k léčbě pokročilého renálního karcinomu a hepatocelulárního karcinomu. Jeho syntetický proces zahrnuje několik kroků. Následuje poměrně podrobná a optimalizovaná syntetická cesta:

Chlorace a amidace 2-pyridin kyseliny mravenčí

Za použití kyseliny 2-pyridin mravenčí jako výchozího materiálu se působením thionylchloridu karboxylová skupina acyluje na acylchlorid a současně se para poloha substituuje chlorem za vzniku hydrochloridu 4-chlorpyridin-2-formylchloridu.

Syntéza klíčového meziproduktu 4-(4-aminofenoxy)-N-methylpyridin-2-formamidu

Za alkalických podmínek (jako je hydroxid draselný) prochází 4-chlor-n-methylpyridin-2-formamid nukleofilní substituční reakci s draselnou solí p-aminofenolu za vzniku 4-(4-aminofenoxy)-n-methylpyridin-2-formamidu.

Optimalizace a vlastnosti procesů

Optimalizace procesů

Optimalizací reakčních podmínek (jako je teplota, čas, výběr rozpouštědla atd.) se zlepšil výtěžek a čistota každého kroku.

Zavedením konceptu zelené chemie a používáním ekologicky šetrných rozpouštědel a katalyzátorů se snížilo používání škodlivých činidel a tvorba odpadu.

Klíčové meziprodukty a cílové produkty byly syntetizovány metodou v jedné nádobě, která zjednodušila pracovní kroky a zlepšila účinnost syntézy.

Technologické charakteristiky

Vysoký výtěžek: Optimalizací reakčních podmínek a metod čištění je výtěžek každého kroku relativně vysoký a celkový výtěžek může dosáhnout více než 70 %.

Vysoká čistota: Produkt má vysokou čistotu a splňuje požadavky pro lékařské použití.

Šetrnost k životnímu prostředí: Použití ekologických rozpouštědel a katalyzátorů snižuje znečištění životního prostředí.

Proveditelnost industrializace: Procesní cesta je jednoduchá a jasná, provoz je snadný a je vhodný pro průmyslovou výrobu.

Příklady konkrétních operací

Následuje zjednodušený konkrétní příklad operace:

Syntéza 4-chlor-N-methylpyridin-2-formamidu

Přidejte thionylchlorid a kyselinu 2-pyridinovou do suché tříhrdlé baňky, zvyšte teplotu a míchejte do reakce.

Přebytek thionylchloridu se odstraní destilací a poté se přidá toluen pro vakuovou destilaci, aby se odstranil zbytkový thionylchlorid. Produkt z předchozího kroku se rozpustí v tetrahydrofuranu, ochladí se a poté se po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok methylaminu. Míchejte a reagujte při teplotě místnosti.

Syntéza 4-(4-aminofenoxy)-N-methylpyridin-2-formamidu

Do tříhrdlé baňky přidejte p-aminofenol, hydroxid sodný a DMF a míchejte, dokud se nerozpustí.

Produkt z předchozího kroku se rozpustí v DMF, přidá se po kapkách k reakční směsi a zvýší se teplota, aby reakce pokračovala.

Reakční kapalina se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se a suší.

Syntéza volné báze sorafenibu

Přidejte 4-(4-aminofenoxy)-n-methylpyridin-2-formamid,N,N'-karbonyldiimidazol a bezvodý tetrahydrofuran do tříhrdlé baňky a míchejte do reakce. Přidejte 4-chlor-3 -}(trifluormethyl) přebytek reakční směsi za sníženého tlaku, za míchání se zahříval uhlík a pod zpětným chladičem se odpařil ylový reflux Rozloží se vodou, extrahuje se dichlormethanem, promyje se, suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá bílá pevná látka.

Syntéza sorafenib tosylátu

Do čisté tříhrdlé reakční baňky přesně přidejte volnou bázi sorafenibu a dostatečné množství bezvodého ethanolového rozpouštědla a poté za stálého míchání při pokojové teplotě, dokud se všechny pevné suroviny zcela nerozpustí, aby se vytvořil homogenní roztok.

Následně zaveďte monohydrát kyseliny p-toluensulfonové do výše uvedeného směsného systému, přiměřeně zvyšte teplotu systému a udržujte stabilní podmínky pro provedení dostatečné refluxní reakce.

Populární Tagy: sorafenib tosylát cas 475207-59-1, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, koupit, cena, hromadné, na prodej