Tadalafil Citrát prášek CAS 171596-29-5

Mezi klíčové kroky v syntéze tadalafilu patří oxidace indolového kruhu a redukce pyridinového kruhu. Například v procesu přeměny methylesteru kyseliny kyseliny 3,4-methylendioxybenzoové na indolon může použití oxidu manganského (MNO ₂) jako oxidanty vést k tvorbě zbytkových nízkých valenčních oxidů manganu (Mn ∝ ∝). Syntetická data určité laboratorní stupnice ukazují, že když je dávka MNO ₂ 1,2násobek teoretické množství, zbytkový obsah manganu v produktu dosáhne 0,008%. Kromě toho v hydrogenační reakci katalyzované niklové katalyzované niklu může opotřebení niklových částic zavést nečistoty niklu a jejich biologická dostupnost je 3-5krát vyšší než u objemového niklu.

Polyfosfát (PPA) se často používá jako kondenzační činidlo při konstrukci kostra pyrazinu Tadalafilu. Po reakci musí být PPA odstraněn promytím vody, ale fosfátové ionty (PO ₄³ ⁻) mohou tvořit nerozpustné fosfát sraženiny s ionty vápníku a hořčíku. Data z pilotní dávky ukázala, že bez optimalizace podmínek promývání dosáhlo zbytkové množství fosfátu vápenatého v produktu 0,02%. Kromě toho může být při použití hydridu sodného (NAH) jako základny generován zbytkový chlorid sodný (NaCl) a jeho rozpustnost je významně ovlivněna teplotou, což usnadňuje zapouzdření v krystalech produktu během nízkých kroků krystalizace teploty.

Čištění meziproduktů tadalafilu je často dosaženo rekrystalizací, ale výběr rozpouštědla přímo ovlivňuje účinnost odstranění anorganické nečistoty. Například při použití ethanolové vody smíšené rozpouštědla mohou chloridové ionty (Cl ⁻) ve vodě pocházet z koroze potrubí nebo neúplné regenerace iontových výměnných pryskyřic. Dávkový záznam od farmaceutické společnosti ukazuje, že když obsah chloru ve zdroji vody není kontrolován, zbytkové množství chloridových iontů v rekrystalizovaném produktu dosáhne 0,05%, což daleko přesahuje limit farmakopoeia (CL ⁻ menší nebo rovný 0,01%). Kromě toho mohou být během procesu zotavení rozpouštědla zavedeny nečistoty křemíku (z destilační věže) a jejich zbytkové množství je pozitivně korelováno s počtem zotavení.

Chromatografie sloupce silikagelu je běžně používanou metodou pro čištění meziproduktů tadalafilu, ale plniva silikagelu může zavádět nečistoty kovu, jako je hliník a železo. Studie porovnávala spektra nečistot různých značek silikonového gelu a zjistila, že obsah hliníku v domácím silikonovém gelu dosáhl 50 ppm, což vedlo k 0,001% zvýšení zbytků hliníku v produktu. Kromě toho může mobilní fáze používaná v chromatografickém procesu (jako je methanol dichlormethanu) rozpustit kovové ionty na povrchu silikagelu a vytvářet rozpustné nečistoty.

Výběr pomocných látek přímo ovlivňuje úroveň anorganických nečistot vTadalafil citrát prášekformulace. Například při použití mikrokrystalické celulózy (MCC) jako plniva si může hydroxid sodný (NAOH) používat v produkčním procesu MCC zachovat ionty sodíku (NAE). Obsah sodíku v produktech MCC od určitého dodavatele dosáhl 0,01%, což vedlo k 0,002% zvýšení zbytkového sodíku ve formulaci. Kromě toho, když se jako mazivo používá stearát hořečnatý (MGST), může kolísání obsahu hořčíku (standardní rozsah 4,0%-5,5%) zavést nečistoty hořčíku a zbytkový obsah hořčíku v určité dávce formulací může dosáhnout 0,005%.

Výběr materiálu zpracování přípravy je zásadní pro kontrolu anorganických nečistot. Například reaktory z nerezové oceli mohou uvolňovat ionty chromu a niklu za kyselých podmínek (jako je rozpuštění kyseliny citronové). Dlouhodobé monitorovací údaje z farmaceutické společnosti ukazují, že po 5 letech používání se zbytkový obsah chromu v produktu 316L z nerezové oceli zvýšil z 0,001% na 0,003%. Kromě toho síto použité v procesu mokré granulace (jako je například síto z nerezové oceli s 30 mesh) může generovat kovové částice v důsledku tření a zbytkové množství je pozitivně korelováno s časem použití síta.