Icatibant acetát

Inhibitory -angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) jsou antihypertenziva první volby, široce používaná v klinické praxi, a jsou také indikována k léčbě po-infarktu myokardu, srdečního selhání, diabetes mellitus, chronického onemocnění ledvin a dalších poruch. Přibližně 35 až 40 milionů pacientů na celém světě v současnosti dostává terapii ACEI. Při jejich klinickém použití však existuje potenciálně závažná nežádoucí reakce-angioedém. Přestože je jeho výskyt nízký (asi 0,1 %~0,5 %), má akutní začátek a může postihnout obličej, rty, hrtan a další části. Zejména laryngeální edém může rychle ucpat dýchací cesty, způsobit zadušení a ohrožovat životy pacientů.

Základní patogeneze angioedému vyvolaného ACEI- úzce souvisí s abnormálním metabolismem bradykininu: ACEI inhibují aktivitu enzymu konvertujícího angiotenzin-, který také funguje při degradaci bradykininu. Tato inhibice vede k abnormálnímu zvýšení hladin bradykininu v těle. Nadměrný bradykinin se váže na B2 receptory na povrchu vaskulárních endoteliálních buněk, spouští zvýšenou vaskulární permeabilitu a plazmatickou extravazaci a nakonec vede k lokálnímu edému. Vzhledem k tomu, že tento typ edému je zprostředkován-bradykininem, konvenční antihistaminika a glukokortikoidy mají slabé terapeutické účinky a existuje naléhavá klinická potřeba cílených terapeutických léků.

Jako vysoce selektivní antagonista receptoru bradykininu B2,Icatibant acetátmůže přesně blokovat vazbu bradykininu na B₂ receptory a inhibovat výskyt a rozvoj edému z patogenní základní příčiny, aniž by se spoléhal na metabolickou clearance ACEI. Má proto výrazné terapeutické výhody a očekává se, že se stane -terapeutickou látkou první volby pro angioedém indukovaný ACEI-, zvláště vhodný pro rychlou intervenci v pohotovostních podmínkách, čímž zaplní mezeru v cílené léčbě této nežádoucí reakce.

Astma je běžné chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest se složitou patogenezí, spojené s mnoha faktory, jako je hyperreaktivita dýchacích cest, uvolňování zánětlivých mediátorů a imunitní dysfunkce. V posledních letech studie zjistily, že bradykinin jako důležitý zánětlivý mediátor hraje klíčovou roli v patogenezi astmatu: hladina bradykininu v tekutině z bronchoalveolární laváže u astmatických pacientů je významně zvýšená a jeho koncentrace pozitivně koreluje se závažností zánětu dýchacích cest.

Na základě výše uvedeného mechanismu může produkt blokovat bradykininem-zprostředkovanou zánětlivou odpověď dýchacích cest a hyperreaktivitu dýchacích cest prostřednictvím specifického antagonismu receptoru bradykininu B₂ a očekává se, že se stane novým adjuvans pro léčbu astmatu.

Fáze Ⅱ multicentrická, dvojitě{0}}slepá, placebem{1}}kontrolovaná klinická studie dále zkoumala účinnost inhalačního produktu u pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým astmatem. Do studie bylo zařazeno 300 astmatických pacientů ve věku 18~65 let, kteří byli náhodně rozděleni do tří skupin a dostávali 900 ug, 3000 ug inhalaci nebo placebo třikrát denně po dobu 4 týdnů. Výsledky ukázaly, že indexy plicních funkcí (např. usilovný výdechový objem za 1 sekundu [FEV1], špičkový výdechový průtok [PEF]) ve skupinách produktů se zlepšily v závislosti na dávce.

Ve skupině s 3000 ug byly indexy plicních funkcí významně zvýšeny přibližně o 10 % ve srovnání se skupinou s placebem po 4 týdnech léčby (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug. Although the study found no significant advantages in alleviating the Asthma Control Test (ACT) score or reducing the use of rescue medications, the improvement in lung function provides an important basis for its application in asthma treatment.

Jaterní cirhóza je konečné- stádium onemocnění jater, které progreduje z různých chronických onemocnění jater, se základními patologickými rysy jaterní fibrózy a destrukcí struktury jaterního lalůčku. Často je doprovázena řadou komplikací, jako je portální hypertenze, otevření kolaterálního oběhu a jaterní insuficience, které vážně ovlivňují kvalitu života a dobu přežití pacientů.

Nadměrný bradykinin dále zhoršuje portální hypertenzi, což vede ke splanchnické vazodilataci a zvýšenému průtoku krve, což zvyšuje riziko komplikací, jako je ascites a ruptura jícnových varixů. Mezitím bradykinin-zprostředkovaná zánětlivá reakce urychluje proces jaterní fibrózy a zhoršuje poškození jaterních funkcí. Kromě toho se bradykinin může také podílet na výskytu poškození funkce ledvin u pacientů s cirhózou jater, což vede k závažným komplikacím, jako je hepatorenální syndrom.

Specifickou antagonizací receptoru bradykininu B2Icatibant acetátdokáže účinně regulovat hladiny bradykininu v těle a blokovat jeho zprostředkované patologické reakce, čímž pozitivně ovlivňuje stav pacientů s jaterní cirhózou. V současné době se relevantní výzkum zaměřuje především na experimenty na zvířatech a předběžný klinický průzkum: na zvířecích modelech jaterní cirhózy léčba přípravkem výrazně snížila portální tlak, snížila splanchnický průtok krve, snížila tvorbu ascitu a současně inhibovala zánětlivou reakci jater a fibrogenezi, zlepšila jaterní a ledvinové funkce.