Icatibant acetát

Inhibitory -angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) jsou antihypertenziva první volby, široce používaná v klinické praxi, a jsou také indikována k léčbě po-infarktu myokardu, srdečního selhání, diabetes mellitus, chronického onemocnění ledvin a dalších poruch. Přibližně 35 až 40 milionů pacientů na celém světě v současnosti dostává terapii ACEI. Při jejich klinickém použití však existuje potenciálně závažná nežádoucí reakce-angioedém. Přestože je jeho výskyt nízký (asi 0,1 %~0,5 %), má akutní začátek a může postihnout obličej, rty, hrtan a další části. Zejména laryngeální edém může rychle ucpat dýchací cesty, způsobit zadušení a ohrožovat životy pacientů.

Základní patogeneze angioedému vyvolaného ACEI- úzce souvisí s abnormálním metabolismem bradykininu: ACEI inhibují aktivitu enzymu konvertujícího angiotenzin-, který také funguje při degradaci bradykininu. Tato inhibice vede k abnormálnímu zvýšení hladin bradykininu v těle. Nadměrný bradykinin se váže na B2 receptory na povrchu vaskulárních endoteliálních buněk, spouští zvýšenou vaskulární permeabilitu a plazmatickou extravazaci a nakonec vede k lokálnímu edému. Vzhledem k tomu, že tento typ edému je zprostředkován-bradykininem, konvenční antihistaminika a glukokortikoidy mají slabé terapeutické účinky a existuje naléhavá klinická potřeba cílených terapeutických léků.

Jako vysoce selektivní antagonista receptoru bradykininu B2,Icatibant acetátmůže přesně blokovat vazbu bradykininu na B₂ receptory a inhibovat výskyt a rozvoj edému z patogenní základní příčiny, aniž by se spoléhal na metabolickou clearance ACEI. Má proto výrazné terapeutické výhody a očekává se, že se stane -terapeutickou látkou první volby pro angioedém vyvolaný ACEI-, zvláště vhodný pro rychlou intervenci v naléhavých případech, čímž vyplňuje mezeru v cílené léčbě této nežádoucí reakce. Navíc její pohodlná cesta subkutánní injekcí umožňuje rychlý nástup účinku a dále zvyšuje její aplikační potenciál v urgentní léčbě.

Astma je běžné chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest se složitou patogenezí, spojené s mnoha faktory, jako je hyperreaktivita dýchacích cest, uvolňování zánětlivých mediátorů a imunitní dysfunkce. V posledních letech studie zjistily, že bradykinin jako důležitý zánětlivý mediátor hraje klíčovou roli v patogenezi astmatu: hladina bradykininu v tekutině z bronchoalveolární laváže u astmatických pacientů je významně zvýšená a jeho koncentrace pozitivně koreluje se závažností zánětu dýchacích cest.

Bradykinin se váže na B₂ receptory na povrchu buněk hladkého svalstva dýchacích cest, žlázových buněk a zánětlivých buněk, spouští kontrakci hladkého svalstva dýchacích cest, zvýšenou sekreci hlenu a infiltraci zánětlivých buněk, což následně vede ke zúžení dýchacích cest, sípání, kašli a dalším astmatickým příznakům. Současně může zvýšit hyperreaktivitu dýchacích cest a zhoršit recidivu onemocnění.

Na základě výše uvedeného mechanismu může produkt blokovat bradykininem-zprostředkovanou zánětlivou odpověď dýchacích cest a hyperreaktivitu dýchacích cest prostřednictvím specifického antagonismu receptoru bradykininu B₂ a očekává se, že se stane novým adjuvantním lékem pro léčbu astmatu. Experimenty in vitro a studie na zvířatech zpočátku potvrdily jeho účinnost: u modelu astmatu s nitrožilním prasetemIcatibant acetátv závislosti na dávce -inhiboval bradykinin-indukovanou bronchokonstrikci, snižoval plicní rezistenci a zlepšoval poddajnost plic.

Fáze Ⅱ multicentrická, dvojitě{0}}slepá, placebem{1}}kontrolovaná klinická studie dále zkoumala účinnost inhalačního produktu u pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým astmatem. Do studie bylo zařazeno 300 astmatických pacientů ve věku 18~65 let, kteří byli náhodně rozděleni do tří skupin a dostávali 900 ug, 3000 ug inhalaci nebo placebo třikrát denně po dobu 4 týdnů. Výsledky ukázaly, že indexy plicních funkcí (např. usilovný výdechový objem za 1 sekundu [FEV1], špičkový výdechový průtok [PEF]) ve skupinách produktů se zlepšily v závislosti na dávce.

Ve skupině s 3000 ug byly indexy plicních funkcí významně zvýšeny přibližně o 10 % ve srovnání se skupinou s placebem po 4 týdnech léčby (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Přestože studie nenalezla žádné významné výhody ve zmírnění skóre testu kontroly astmatu (ACT) nebo snížení používání záchranných léků, zlepšení plicních funkcí poskytuje důležitý základ pro jeho aplikaci v léčbě astmatu. V současné době stále probíhá klinický výzkum astmatu, který se zaměřuje na zkoumání jeho terapeutické hodnoty u refrakterního astmatu a těžkého astmatu, stejně jako na účinek kombinované terapie s konvenčními léky na astma.

Jaterní cirhóza je konečné- stádium onemocnění jater, které progreduje z různých chronických onemocnění jater, se základními patologickými rysy jaterní fibrózy a destrukcí struktury jaterního lalůčku. Často je doprovázena řadou komplikací, jako je portální hypertenze, otevření kolaterálního oběhu a jaterní insuficience, které vážně ovlivňují kvalitu života a dobu přežití pacientů.

V posledních letech studie zjistily, že abnormální metabolismus vazoaktivních látek, jako je bradykinin, hraje důležitou roli při vzniku a rozvoji jaterní cirhózy a jejích komplikací: u pacientů s jaterní cirhózou klesá degradační kapacita bradykininu v důsledku poškození jaterní tkáně. Portální hypertenze zároveň vede k překrvení střev a poruše střevní bariérové ​​funkce a endotoxémie aktivuje kalikrein-kininový systém, což má za následek masivní zvýšení uvolňování bradykininu.

Nadměrný bradykinin dále zhoršuje portální hypertenzi, což vede ke splanchnické vazodilataci a zvýšenému průtoku krve, což zvyšuje riziko komplikací, jako je ascites a ruptura jícnových varixů. Mezitím bradykinin-zprostředkovaná zánětlivá reakce urychluje proces jaterní fibrózy a zhoršuje poškození jaterních funkcí. Kromě toho se bradykinin může také podílet na výskytu poškození funkce ledvin u pacientů s cirhózou jater, což vede k závažným komplikacím, jako je hepatorenální syndrom.

Specifickou antagonizací bradykininového B₂ receptoru může účinně regulovat hladiny bradykininu v těle a blokovat jeho zprostředkované patologické reakce, a tím pozitivně ovlivnit stav pacientů s jaterní cirhózou. V současné době se relevantní výzkum zaměřuje především na experimenty na zvířatech a předběžný klinický průzkum: na zvířecích modelech jaterní cirhózy léčba přípravkem výrazně snížila portální tlak, snížila splanchnický průtok krve, snížila tvorbu ascitu a současně inhibovala zánětlivou reakci jater a fibrogenezi, zlepšila jaterní a ledvinové funkce.

Předběžná klinická pozorování zjistila, že u pacientů s jaterní cirhózou komplikovanou ascitem léčba přípravkem významně urychlila vyléčení ascitu, snížila objem ascitu a nebyly pozorovány žádné zjevné nežádoucí reakce.
V budoucnu, s prohlubováním výzkumu, se očekává, že se stane adjuvantním terapeutickým prostředkem pro komplikace jaterní cirhózy (např. ascites, portální hypertenze), poskytne nové nápady a metody pro léčbu jaterní cirhózy, zejména pro pacienty se špatnou odpovědí na konvenční léčbu. Zároveň jeho inhibiční účinek na jaterní fibrózu může také poskytnout nový terapeutický cíl pro oddálení progrese jaterní cirhózy.