Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedním z nejzkušenějších výrobců a dodavatelů icatibant cas 130308-48-4 v Číně. Vítejte ve velkoobchodním hromadném vysoce kvalitním icatibant cas 130308-48-4 k prodeji zde z naší továrny. Dobré služby a rozumná cena jsou k dispozici.
Icatibant(HOE 140), běžně bílý prášek, molekulový vzorec C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, lék specifický pro HAE vyvinutý společností Shire, byl schválen FDA dne 25. srpna 2011 pro léčbu akutních záchvatů hereditárního angioedému u dospělých ve věku 18 let a starších. Je to také třetí lék schválený FDA pro léčbu záchvatů HAE. Acetát etinib má jedinečnou strukturu podobnou bradykininu, ale obsahuje pět aminokyselin, které nejsou odvozeny od bílkovin. Je to silný selektivní kompetitivní antagonista receptorů bradykininu typu 2 (B2), který léčí akutní HAE inhibicí účinků bradykininu souvisejících s lokálním otokem, zánětem a symptomy bolesti v oblasti embolie. HAE je pouze jednou z několika možných indikací pro její léčbu, zatímco další potenciální indikace zahrnují astma, cirhózu a další typy vaskulárního edému. Tento produkt má tedy vysokou léčivou hodnotu a široké vyhlídky na trhu.
|
Přizpůsobené uzávěry lahví a zátky:
|
|
|
Chemický vzorec |
C59H89N19O13S |
|
Přesná hmotnost |
1304 |
|
Molekulová hmotnost |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementární analýza |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Hereditární angioedém (HAE) je vzácné autozomálně dominantní genetické onemocnění s celosvětovou incidencí asi 1/50 000 až 1/100 000. Základním patologickým mechanismem je nedostatek nebo abnormální funkce inhibitoru C1 esterázy (C1-INH), která vede k nadměrné aktivaci systému komplementu a kontaktního systému, čímž způsobuje nadměrnou produkci bradykininu. Bradykinin jako silný vazodilatátor zvyšuje vaskulární permeabilitu a spouští lokální edém tkáně vazbou na B2 receptory v endoteliálních buňkách. Tento mechanismus se stává přímým spouštěčem akutních záchvatů HAE aIcatibant, jako selektivní antagonista bradykininového B2 receptoru, se blokováním této dráhy stává klíčovým lékem pro léčbu akutních záchvatů HAE.
1.1 Genetické vzory a genové mutace
HAE se dělí na typ I a typ II, přičemž oba jsou způsobeny mutacemi v genu SERPING1. Pacienti typu I mají hladinu C1-INH pod 30 % normálního rozmezí, zatímco pacienti typu II mají funkční defekty, ale normální nebo zvýšené hladiny C1-INH. Mutace vede k neschopnosti C1 INH účinně inhibovat aktivitu komplementového faktoru XIIa a kalikreinu, čímž spouští kaskádovou reakci v kontaktním systému.
1.2 Diverzita klinických fenotypů
Klinické projevy HAE jsou vysoce heterogenní, s typickými příznaky včetně:
Kožní edém: Nedepresivní edém končetin, obličeje a genitálií, který trvá 2-3 dny a může vést k pigmentaci.
Edém hrdla: Nejvíce život-ohrožující příznak s incidencí asi 50 %, projevující se jako potíže s dýcháním a chrapot.
Pokud se neléčí, riziko udušení může dosáhnout až 30 %.
Bolest břicha: způsobená edémem střevní sliznice, projevující se jako těžká kolika, nevolnost a zvracení, snadno chybně diagnostikovaná jako akutní břicho.
Žádná kopřivka nebo svědění: Na rozdíl od alergického edému postrádá edém HAE kožní erytém nebo svědění a diagnóza závisí na laboratorním testování.
1.3 Spouštěcí faktory a vzorce záchvatů
Záchvaty HAE jsou často vyvolány mírným traumatem (jako jsou zubní zákroky), emočním stresem, infekcemi nebo hormonálními výkyvy (jako jsou menstruace). Četnost záchvatů se mezi jednotlivci výrazně liší, pohybuje se od několikrát ročně až po několik týdnů, což vážně ovlivňuje kvalitu života pacientů.
2.1 Molekulární mechanismy aktivace kontaktního systému
C1-INH je hlavním inhibitorem kontaktního systému, udržuje rovnováhu mezi produkcí a degradací bradykininu inhibicí aktivity faktoru XIIa a kininázy. Když je C1-INH nedostatek:
Aktivace faktoru XIIa: Faktor XII se spontánně aktivuje na XIIa na negativně nabitých površích (jako jsou endoteliální buňky), čímž spouští endogenní koagulační dráhu.
Výroba kinázy:Icatibantaktivuje plazmatický prekalikrein, což je kinináza, která štěpí vysokomolekulární kininogen (HK) za vzniku bradykininu.
Aktivace bypassu systému komplementu: XIIa současně aktivuje komplement C1, což vede k tvorbě konvertáz C3 a C5, dále uvolňuje alergenní toxiny C3a a C5a, což zhoršuje zánětlivou odpověď.
2.2 Biologické účinky bradykininu a tvorba edému
Bradykinin zprostředkovává následující účinky prostřednictvím receptorů B2:
Vazodilatace: Aktivace endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) vede k relaxaci hladkého svalstva cév.
Zvýšená vaskulární permeabilita: Aktivací fosfolipázy A2 (PLA2) a syntézy prostaglandinů dochází k narušení endoteliálních buněčných spojení, což vede k extravazaci plazmatických proteinů.
Transdukce signálu bolesti: Aktivace přechodného receptorového potenciálu kanálu kyseliny vanilové podtypu 1 (TRPV1) spouští neurogenní zánět a bolest.
Pokusy na zvířatech ukázaly, že myši bez B2 receptorů vykazují významné snížení edému po aktivaci kontaktního systému, což potvrzuje, že bradykinin je hlavním mediátorem HAE edému.
2.3 Amplifikační efekt zánětlivé kaskádové reakce
Bradykinin nejen přímo způsobuje prosakování cév, ale také zesiluje zánětlivé reakce prostřednictvím následujících mechanismů:
Aktivace komplementového systému: bradykinin indukuje expresi C3a a C5a receptorů v buňkách endotelu, čímž zvyšuje účinek alergických toxinů.
Rekrutování zánětlivých buněk: podpora infiltrace neutrofilů a eozinofilů upregulací E-selektinu a vaskulární buněčné adhezní molekuly-1 (VCAM-1).
Indukce uvolňování cytokinů: stimulace endoteliálních buněk k sekreci interleukinu-6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF- ), čímž se vytváří smyčka pozitivní zpětné vazby.
Mechanismus účinku atebanu: přesná blokáda bradykininové signalizace
3.1 Chemická struktura léčiva a vazebné charakteristiky k receptoru
Etibante je syntetický dekapeptid obsahující pět neproteinových aminokyselin (D-arginin, D-tyrosin, hydroxyprolin, thioprolin, D-isoleucin). Jeho struktura je velmi podobná bradykininu, ale může odolávat degradaci bradykinin lyázou. Farmakodynamické studie prokázaly, že afinita atebanu k B2 receptorům je srovnatelná s afinitou bradykininu, ale rychlost disociace je pomalejší a doba účinnosti je prodloužena 2-3krát.
3.2 Molekulární základ konkurenčního antagonismu
Etibatid blokuje bradykininový signál pomocí následujících metod:
Kompetice vazby na receptor: Soutěží s bradykininem o vazbu na pozitivní vazebné místo receptoru B2, čímž brání bradykininem indukovaným konformačním změnám v receptoru.
Inhibice transdukce signálu: Blokování aktivace fosfolipázy C (PLC) a adenylátcyklázy (AC) zprostředkované receptorem spřaženým s G proteinem (GPCR) -, inhibice přílivu vápníku a produkce cAMP.
Inhibice internalizace: zabraňuje internalizaci B2 receptorů po vazbě na bradykinin, zachovává expresi receptorů na povrchu buněčné membrány.
3.3 Podpora důkazů z preklinických studií
Zvířecí model: U modelu edému tlapek u potkanů vyvolaného bradykininem může předléčení atebanem snížit objem edému o 85 %, což je účinnější než tradiční antihistaminika.
Ex vivo vaskulární experiment: Expozice endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly bradykininu vedla ke kompletní inhibici zvýšené vaskulární permeability a produkce oxidu dusnatého atebanem.
Validace genového knockoutu: Myši s deficitem B2 receptoru nevykazovaly žádnou odpověď na bradykinin, což dále potvrzuje cílovou specificitu.
V současné době existuje mnoho popisovaných procesů syntézyIcatibant, především pomocí metody syntézy v pevné -fázi, která zahrnuje postupné spojování aminokyselin.
Syntézní metoda naší laboratoře bude uvedena níže pouze pro informaci.
Přidejte 11,1 g 2-chlortrimethylchloridové pryskyřice se stupněm substituce 0,9 mmol/g do reakční kolony na pevné fázi a přidejte DMF bobtnající pryskyřici po dobu 30 minut. Přidejte 3,50 ml LDIPEA k 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktivujte po dobu 5 minut, poté přidejte DMF nabobtnalou pryskyřici pro reakční rovnováhu po dobu 10 minut, poté přidejte 3,50 ml LDIPEA, reagujte při teplotě místnosti po dobu 45 minut a utěsněte methanolem po dobu 20 minut. Po odstranění reakčního roztoku byl DMF promyt třikrát, následováno promytím DCM třikrát, a poté byl třikrát použit methanol ke smrštění po dobu 3 minut, 5 minut a 8 minut, v daném pořadí, za získání Fmoc Arg (Pbf) CTC pryskyřice. Stupeň substituce byl detekován jako 0,5 mmol/g.
Odvažte 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC pryskyřice a přidejte ji do reaktoru s pevnou fází-. Nechte bobtnat DMF po dobu 0,5 hodiny, poté dvakrát odstraňte Fmoc ochranu pomocí 20% DBLK, pokaždé na 10 minut, respektive 5 minut. Po umytí připojte Fmoc Oic OH. Rozpusťte 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt a 6,1 ml DIC v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), aktivujte v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, přidejte do reaktoru s pevnou -fází a nechejte reagovat při teplotě místnosti 1–2 hodiny. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce odstraňte reakční roztok, promyjte DMF a poté dvakrát odstraňte Fmoc ochranu pomocí 20% DBLK, pokaždé na 10 minut, respektive 5 minut. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt a 11,4 g HATU v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), přidejte 3,87 g DIPEA v lázni s ledovou vodou pro aktivaci po dobu 7 minut, poté přidejte do reaktoru v pevné fázi a 1 hodinu reagujte při pokojové teplotě. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt a 6,1 ml DIC v DCM (jako solubilizátor lze přidat malé množství DMF), aktivujte v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, poté přidejte do reaktoru s pevnou -fází a nechejte reagovat při pokojové teplotě po dobu 1–2 hodin. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt a 11,37 g HBTU v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), aktivujte 3,87 g DIPEA v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, poté přidejte do reaktoru s pevnou-fází po dobu 1 hodin a 2 hodiny reagujte při pokojové teplotě. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt a 9,63 g TBTU v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), aktivujte pomocí 3,63 g TMP v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, poté přidejte do reaktoru s pevnou -fází 1 a nechejte reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt a 9,66 g TATU v DCM (s přidáním malého množství DMF jako solubilizátoru), přidejte 3,63 g TMP do ledové vodní lázně pro aktivaci po dobu 7 minut, poté přidejte do fázového reaktoru 2 hodiny při pokojové teplotě{5}. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt a 11,4 g HATU v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), aktivujte 3,87 g DIPEA v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, poté přidejte do pevné fáze a reagujte při teplotě -2 hodiny v reaktoru s pokojovou teplotou. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt a 11,4 g HATU v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), aktivujte 3,87 g DIPEA v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, poté přidejte do pevného reaktoru po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a 1 fázi reakce při pokojové teplotě. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Po promytí připravte navázání další aminokyseliny.
Rozpusťte 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt a 11,4 g HATU v DCM (pro solubilizaci lze přidat malé množství DMF), přidejte 3,87 g DIPEA pro aktivaci v lázni s ledovou vodou po dobu 7 minut, poté přidejte do reaktoru s fází 2 hodiny při pokojové teplotě a aktivujte po dobu 1 hodiny{5}. Koncový bod reakce se stanoví ninhydrinovou metodou. Po dokončení reakce se reakční roztok odstraní, promyje se DMF a poté se odstraní Fmoc ochrana pomocí 20% DBLK. Promyjte třikrát DMF, třikrát DCM, třikrát smrštěte methanolem po dobu 3 minut, 5 minut a 8 minut. Vysušte ve vakuu, abyste získali peptidovou pryskyřici Etibante acetát.
Připravte 200 ml krakovacího činidla, včetně 190 ml kyseliny trifluoroctové, 6 ml triisopropylsilanu a 4 ml vody, a předchlaďte 30 minut v lednici. Přidejte 20,0 g acetátové peptidové pryskyřice Etibante do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, poté nalijte 200 ml připraveného lyzačního činidla do pryskyřice, míchejte v ledové lázni, zaveďte plynný dusík a 30 minut reagujte. Ledová lázeň se odstraní a v reakci se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pryskyřice se filtruje a filtrát se sebere. Pryskyřice se promyje malým množstvím kyseliny trifluoroctové, filtruje se a filtrát se spojí. Filtrát se pomalu přidá do 20 1 ledového etheru, aby se vytvořila bílá sraženina. Odstřeďujte při 3000 ot./min., aby se shromáždila sraženina. Sraženina se promyje 5krát ledovým etherem a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá 10,3 g surového peptidu. ČistotaIcatibantwas detected to be>90 % pomocí HPLC.
Populární Tagy: icatibant cas 130308-48-4, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, koupit, cena, hromadné, na prodej