GLP-1 (7-37)je hormon vylučovaný buňkami glukagonu, který podporuje rozklad glykogenu a glukoneogenezi. Je to polypeptid složený z 30 aminokyselin s molekulovou hmotností přibližně 3700 Daltonů. Za fyziologických podmínek existuje lidský glukagonu podobný peptid-1 v monomerní formě a má dvě důležité aminokyselinové sekvence: řetězec A-složený z 1. až 20. aminokyseliny a řetězec B složený z 21. až 30. aminokyseliny. Snadno rozpustný ve vodě, jeho rozpustnost ve vodě je 2 mg/ml. Kromě toho může být lidský glukagonu podobný peptid-1 také rozpuštěn ve fosfátovém pufru s pH 7,4. Fosfátový pufr má dobrou stabilitu a může zůstat stabilní několik dní při pokojové teplotě. Avšak za kyselých podmínek je lidský glukagon podobný peptid-1 snadno degradován enzymy. V přirozeném stavu je to lineární peptid. Ale za určitých podmínek mohou být vytvořeny kruhové struktury prostřednictvím disulfidových vazeb.
|
Přizpůsobené uzávěry lahví a zátky:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)je kožní řetězec složený z 31 aminokyselin, hydrolyzovaný z pankreatického glukagonu vylučovaného L-buňkami v gastrointestinálním traktu. Je stimulován fyzickou stimulací potravy ve střevě a sekrecí neurotransmiterů/nervů rostlin během krmení. Má funkci podporovat sekreci inzulínu, inhibovat sekreci pankreatického glukagonu a regulovat výživu.
Glukagon-jako peptid-1 (GLP-1), endogenní střevní hormon, hraje klíčovou roli v regulaci tělesné hmotnosti prostřednictvím víceúčelového mechanismu. Působí hlavně na hypotalamus, aby moduloval signály chuti k jídlu a inhibuje gastrointestinální funkce, jako je vyprazdňování žaludku a sekrece žaludeční kyseliny, což synergicky snižuje příjem potravy a dosahuje hubnutí. Níže je uveden přehled jeho základních regulačních mechanismů.
Regulace hypotalamu: Vyrovnávání sytosti a hladu
Hypotalamus je centrálním centrem energetické homeostázy. GLP-1 prochází hematoencefalickou bariérou{4}}a zaměřuje se na klíčová jádra hypotalamu a reguluje dvě protichůdné neuronové populace. Aktivuje POMC neurony k vylučování -MSH, který vysílá silné signály sytosti; současně inhibuje neurony NPY/AgRP a snižuje signály podporující hlad. Tato duální regulace vyrovnává systém chuti k jídlu a snižuje motivaci k jídlu.
Gastrointestinální regulace: Inhibice žaludečních funkcí
GLP-1 výrazně zpomaluje vyprazdňování žaludku tím, že reguluje hladké svalstvo žaludku, udržuje potravu v žaludku déle a udržuje trvalý pocit plnosti. To posiluje pocit sytosti a snižuje svačiny mezi jídly. Snižuje také sekreci žaludeční kyseliny tím, že inhibuje uvolňování gastrinu a aktivitu parietálních buněk, mírně zpomaluje vstřebávání živin a snižuje celkový příjem energie.
Synergický efekt pro hubnutí
Účinek GLP-1 na snížení hmotnosti-spoléhá na synergii regulace chuti k jídlu hypotalamu a gastrointestinální inhibice. Tyto mechanismy společně snižují příjem potravy a absorpci energie. Klinické studie potvrzují, že dlouhodobé používání analogů GLP-1 dosahuje významného a udržitelného úbytku hmotnosti (5-10 % výchozí hmotnosti) u obézních jedinců se současným zlepšením metabolických ukazatelů, jako je glykémie, což zdůrazňuje jeho klinickou hodnotu při léčbě obezity.
Účinek lidského glukagonu podobného peptidu-1 na krevní tlak: dráha závislá na kůži síní moči (ANP).
GLP-1 působí naGLP-1 (7-37)receptor na atriálních myokardiálních buňkách, zvyšuje hladiny CAMP a podporuje translokaci membrány Epac2, čímž zprostředkovává uvolňování ANP. ANP zprostředkovává relaxaci buněk hladkého svalstva a vazodilataci prostřednictvím CGMP, podporuje renální vylučování sodíku v moči a nakonec vede ke snížení krevního tlaku. Vliv lidského glukagonu podobného peptidu-1 na krevní lipidy:
Působení na játra
zvýšení oxidace jater B, snížení tvorby tuku a příjmu mastných kyselin, čímž se sníží jaterní steatóza, zvýší se aktivita makrofágů, zvýší se clearance cholesterolu a nakonec se sníží tvorba VLDL.
Působí na střevní buňky
Regulace absorpce lipidů a syntézy chylomikronů na úrovni střevních buněk regulací genů souvisejících s vychytáváním a transportem cholesterolu a mastných kyselin.
Nepřímé účinky
Lidský glukagonu podobný peptid-1 stimuluje sekreci inzulínu ve slinivce břišní, což může inhibovat lipolýzu adipocytů, což vede ke snížení hladin volných mastných kyselin a snížení produkce chylomikronů ve střevě. Lidský glukagon podobný peptid-1 inhibuje vyprazdňování žaludku a snižuje střevní absorpci glycerolu, čímž snižuje produkci chylomikronů.
Lidský glukagonu podobný peptid-1 inhibuje vstřebávání glycerolu působením na signály intestinálního sympatického nervového systému, interferuje s expresí genů podílejících se na tvorbě tuku a ukládání glycerolu a snižuje tvorbu chylomikronů. Lidský glukagonu podobný peptid-1 má pozitivní vliv na kardiovaskulární funkce: ledvinami zvyšuje vylučování sodíku a objemovou diurézu, když dochází ke snížení retence sodíku a diurézy sodíku.
Endogenní GLP-1 je v těle rychle degradován enzymem DPP-IV (dikinázou), s polovičním cyklem pouze asi 2 minuty, což vyžaduje nepřetržitou infuzi po dobu 24 hodin, aby byly splněny potřeby klinické léčby.
K překonání tohoto nedostatku podstoupil analog GLP-1 (liraglutid) dvě modifikace založené na endogenní struktuře GLP-1: jedna přidala 16uhlíkový postranní řetězec kyseliny palmitové na pozici 26 a druhá nahradila arginin lysinem na pozici 34. Tato strukturální změna způsobuje pomalé vstřebávání jeho podkožního enzymu, který je méně citlivý na podkožní tkáň. Poločas je prodloužen na 13 hodin a hypoglykemický účinek může trvat 24 hodin. Mezitím díky 97% homologii mezi liraglutidem a lidským GLP-1 produkuje protilátky jen zřídka a v klinické praxi je široce používán.
MechanismusGLP-1 (7-37)hypoglykémie závislá na koncentraci glukózy v krvi souvisí se závislostí proteinkinázy A (PKA) na koncentraci glukózy uzavřením iontových kanálů.
Lidský glukagonu podobný peptid-1 se váže na GLP-1 receptor spojený s G proteinem na membráně B buněk, čímž aktivuje adenosincyklázu (AC) stimulací G proteinu. Po aktivaci může adenylátcykláza (AC) katalyzovat ATP za vzniku cyklického adenosinmonofosfátu (CAMP). CAMP je druhý posel, který stimuluje uvolňování inzulínu z B buněk pomocí GLP-1, a když se koncentrace AMP zvýší, aktivuje proteinkinázu A (PKA).
Uzavření draslíkových iontových kanálů PKA závisí na koncentraci glukózy a pouze když hladiny ATP/ADP dosáhnou určité úrovně, mohou být draslíkové iontové kanály uzavřeny, čímž napomáhá spuštění iniciační dráhy. Po spuštění aktivační dráhy depolarizace buněčné membrány spustí amplifikační dráhu. GLP-1 může dále působit na amplifikační dráhu, zpomalovat inaktivaci kalciových iontových kanálů, prodlužovat maximální dobu koncentrace vápenatých iontů, zvyšovat koncentraci vápenatých iontů, podporovat exocytózu vezikul obsahujících inzulín a pomáhat při snižování hladiny cukru v krvi. Když koncentrace glukózy klesá, poměr ATP k ADP se snižuje, takže nestačí uzavřít draslíkové kanály. Nízký poměr ATP k ADP také brání PKA v účinném působení na draslíkové kanály. Iniciační dráhu draslíkových kanálů nelze spustit, proto nemůže dojít k uvolnění inzulínu. Schopnost GLP-1 vnímat změny koncentrace glukózy je tedy skutečnou podporou sekrece inzulínu závislou na koncentraci glukózy.
GLP-1 (7-37)je 31-amino-kyselina střevní inkretinový hormon (oficiálně známý jako lidský glukagonu podobný peptid-1). Jeho chemické vlastnosti pokrývají mnoho aspektů, jako je molekulární struktura, fyzikální stav, rozpustnost, stabilita a reaktivita. Následující analýza se zaměří na základní chemické charakteristiky.
Molekulární struktura a složení
Aminokyselinová sekvence
Aminokyselinová sekvence GLP-1(7-37) je:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (jednopísmenná-zkratka) nebo
Jeho-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Gly{1G{12}3}Tyr{12}3}Lu{1}Leu 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (třípísmenná{30}zkratka).
Tato sekvence je spojena amidovými vazbami a tvoří lineární polypeptidový řetězec, který obsahuje více polárních (jako je Ser, Thr) a -polárních (jako je Leu, Val) aminokyselin, což jí dává amfipatické vlastnosti.
Molekulární vzorec a molekulová hmotnost
Molekulární vzorec: C15₁H222₈N₄₀O₄7
Molekulová hmotnost: 3355,72 Da (přesná hmotnost je 3355,666 Da, různé zdroje se mohou mírně lišit v důsledku metod výpočtu).
Jeho molekulová hmotnost je střední a patří k typickým peptidovým sloučeninám.
Hodnota pH a rozložení náboje
GLP-1(7-37) obsahuje více kyselých (jako je Glu, Asp) a bazických (jako je Arg, Lys) aminokyselin. Očekává se, že izoelektrický bod (pI) bude téměř neutrální (konkrétní hodnotu je třeba určit experimentálně). Při fyziologickém pH (7,4) nese molekula negativní náboj a může se vázat na buněčnou membránu nebo receptor prostřednictvím elektrostatických interakcí.
Fyzický stav a vzhled
Vzhled
GLP-1(7-37) je typicky bílý až téměř bílý pevný prášek s čistotou větší nebo rovnou 95 % (detekováno pomocí HPLC). Vysoce čistý produkt je v jednotné práškové formě a neobsahuje žádné viditelné nečistoty nebo hrudky.
Hustota a index lomu
Hustota: Předpokládaná hodnota je 1,48 ± 0,1 g/cm³ (může dojít k mírným výkyvům v důsledku rozdílů v krystalických formách z různých zdrojů).
Index lomu: Předpokládaná hodnota je 1,660 (vypočteno na základě simulace molekulární struktury).
Tyto parametry odrážejí stupeň těsného sbalení v pevném stavu a jeho optické vlastnosti.
Rozpustnost a výběr rozpouštědla
Rozpustnost ve vodě
Rozpustnost GLP-1 (7-37) ve vodě je nízká (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Kyselé podmínky (pH ≈ 1): Rozpustnost větší nebo rovna 50 mg/ml (14,90 mM) v 0,1 M HC1. Ultrazvuková-léčba může dále zlepšit rozpustnost.
Neutrální podmínky: Rozpustnost výrazně klesá. Čistá voda by se neměla používat přímo k přípravě.
Rozpustnost v organických rozpouštědlech
80% roztok kyseliny octové/vody: Rozpustnost Větší nebo rovna 10 mg/ml (2,98 mM), vhodné pro experimenty vyžadující pomoc organického rozpouštědla.
DMSO: Rozpustnost < 1 mg/ml (téměř nerozpustný nebo mírně rozpustný). Používejte opatrně, aby nedošlo k ovlivnění aktivity polypeptidu.
Strategie optimalizace rozpustnosti
Úprava pH: Kyselé podmínky (jako je HCl) mohou rozbít mezimolekulární vodíkové vazby a zvýšit rozpustnost.
Ultrazvuková-asistovaná solubilizace: Snižuje agregaci prostřednictvím fyzického narušení a zlepšuje účinnost rozpouštění.
Postupné rozpouštění: Nejprve rozpusťte v malém množství kyselého roztoku a poté zřeďte na cílovou koncentraci.
Stabilita a podmínky skladování
Tepelná stabilita
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 stupňů) může vést k degradaci nebo agregaci. Doporučená skladovací teplota je -20 stupňů a je třeba se vyhnout opakovanému zmrazování a rozmrazování.
Stabilita světla
Musí být skladován ve tmě (např. pomocí hnědé lahvičky nebo hliníkové fólie). Vystavení světlu může spustit foto-oxidační reakce a poškodit molekulární strukturu.
Chemická stabilita
Vliv pH: Při extrémním pH (jako jsou silné kyseliny nebo silné zásady) je náchylný k hydrolýze a ztrácí svou biologickou aktivitu.
Citlivost na oxidaci: Obsahuje více oxidovatelných aminokyselin (jako je Met, Trp) a musí být provozován pod ochranou inertním plynem (jako je dusík).
Korelace reakční aktivity a biologické funkce
Aktivita vazby na receptor
GLP-1(7-37) uplatňuje svůj účinek aktivací receptoru GLP-1 (GLP-1R). N-terminální (His⁷-Glu²¹) a C-terminální (Lys²⁸-Gly3⁷) oblasti jsou klíčové pro vazbu receptoru. Chemické modifikace (jako je spojení řetězců mastných kyselin) mohou prodloužit jeho poločas, ale klíčová místa musí zůstat aktivní.
Citlivost na enzymovou hydrolýzu
Snadno se rozkládá dipeptidyl peptidázou-4 (DPP-4), což vede k inaktivaci. Přirozený GLP-1(7-37) má poločas pouze 1-2 minuty a vyžaduje strukturální modifikaci (jako je postranní řetězec mastných kyselin liraglutidu), aby se zvýšila stabilita.
Ověření bioaktivity
Jeho schopnost zvýšit sekreci inzulínu je ověřena pomocí buněčných experimentů (jako jsou buňky INS-1) nebo zvířecích modelů (jako je experiment s hyperglykemickým zámkem), což potvrzuje přímou korelaci mezi chemickými vlastnostmi a biologickými funkcemi.
FAQ
Kdo nemůže užívat GLP-1?
+
-
Pacienti s onemocněními, jako je deprese nebo poruchy příjmu potravy, mohou potřebovat další úvahy před zahájením léčby GLP-1. V některých případech mohou tyto léky zhoršit problémy s duševním zdravím, takže je důležité řešit tyto stavy spolu s jakoukoli léčbou na snížení hmotnosti.
Co ti dělá Ozempic s obličejem?
+
-
Rychlý úbytek hmotnosti dosažený pomocí přípravku Ozempic může snížit objem obličeje, což má za následek uvolněnou kůži, linky a vrásky nebo vydutý vzhled, který se stává výraznějším. Existuje několik faktorů, které je třeba zvážit na vaší cestě ke snížení hmotnosti, abyste zabránili ozemickému obličeji. Dehydratace může zesílit negativní účinky.
Jaký je nejlevnější způsob, jak získat GLP-1?
+
-
S pojištěním: Pokud váš tarif pokrývá GLP-1, bude vaše platba vaší nejlevnější možností. Schváleno FDA- (cena v hotovosti): Generický liraglutid je v současnosti nejlevnějším agonistou glp 1, který je plně schválen FDA-a dostupný pro pacienty platící v hotovosti.
Populární Tagy: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej