Teduglutidje syntetický peptidový lék, který se zaměřuje na samotný střevní trakt za účelem léčby. Napodobuje a zlepšuje fyziologické funkce přirozeného lidského střevního glukagonového-peptidu-2 (GLP-2), což představuje posun paradigmatu od „pasivní nutriční podpory“ k „aktivní funkční obnově“ u pacientů se střevní dysfunkcí. Tento lék přesně aktivuje GLP-2 receptory na střevních epiteliálních buňkách, systematicky podporuje proliferaci klků střevní sliznice, prohlubování krypt a zlepšení průtoku krve, čímž významně rozšiřuje účinnou absorpční plochu střeva, zpomaluje dobu průchodu gastrointestinálním traktem a zvyšuje jeho schopnost absorbovat vodu a živiny. Pro pacienty s těžkou střevní maladaptací, jako je syndrom krátkého střeva, kteří jsou odkázáni na totální parenterální výživu, spočívá hlavní hodnota přípravku Teduglutide v jeho schopnosti postupně obnovovat autonomní fyziologické funkce střeva s cílem snížit nebo dokonce odstranit celoživotní závislost na intravenózní výživě a snížit riziko poškození jater, infekce a trombózy s tím spojené. Nejde jen o alternativní terapii, ale také o regenerační léčebnou strategii zaměřenou na obnovu střevní integrity, zlepšení dlouhodobé prognózy a kvality života.
|
Přizpůsobené uzávěry lahví a zátky:
|
|
Teduglutid prokázal pozoruhodnou účinnost při léčbě syndromu krátkého střeva (SBS). Základní mechanismus účinku, klinické účinky a politika podpory tohoto léku jsou následující:
Základní mechanismus účinku: Podporuje střevní kompenzaci a zvyšuje absorpční funkci
Teduglutide je první analog GLP-2 na světě schválený pro použití v SBS. Napodobuje účinky přirozeného GLP-2 k aktivaci receptorů na povrchu střevních buněk a spouští následující klíčové fyziologické reakce:
Podporujte růst střevní sliznice
Stimulujte proliferaci buněk krypt, zvyšujte výšku klků a tloušťku sliznice, čímž se rozšiřuje oblast střevní absorpce.
Inhibovat sekreci žaludeční kyseliny
Snižte stimulaci žaludeční kyseliny na střevní sliznici, chráníte funkci střevní bariéry.
Regulovat peristaltiku střev
Zpomalit rychlost průchodu střevního obsahu, prodloužit dobu kontaktu živin a zlepšit účinnost vstřebávání.
Podporujte angiogenezi
Zlepšit průtok krve střevem, zlepšit podmínky pro transport živin.
Tyto mechanismy spolupracují, aby pomohly pacientům s SBS dosáhnout obnovení střevní autonomní funkce a snížit závislost na parenterální výživě (PN).
Klinický efekt: Výrazně snižuje potřebu PN, zlepšuje kvalitu života
|
|
|
|
Několik klinických studií ověřilo účinnost Teduglutidu při léčbě SBS:
Dospělí pacienti:
24týdenní léčba: 63 % pacientů mělo snížení příjmu PN za týden o více než nebo rovné 20 %; 39 % pacientů bylo schopno přerušit PN/parenterální injekci po dobu delší nebo rovnou 3 dnům v týdnu.
30měsíční léčba: 33 % pacientů se zcela zbavilo závislosti na PN a u více než 90 % pacientů došlo ke snížení příjmu PN o 20 % nebo více.
Pediatričtí pacienti:
24týdenní léčba: 12 % dětí se zcela zbavilo závislosti na PN a u 69 % dětí došlo ke snížení příjmu PN o 20 % nebo více; průměrná denní doba infuze PN u dětí v experimentální skupině byla zkrácena o 3 hodiny, což je pokles o 42 % ve srovnání s výchozí hodnotou.
Případová studie: 4-leté SBS dítě, které dostávalo léčbu Teduglutidem, mělo 50% snížení denního objemu infuze, přibralo na váze 20,4 kilogramů, vyrostlo o 2 centimetry, vykazovalo výrazné zlepšení duševního stavu a bylo schopno normálně studovat a recitovat staré básně s výrazným zlepšením kvality života.
Politická podpora: Zrychlená implementace, vyplnění mezery v domácí léčbě
|
|
|
|
Mezinárodní uznání:Teduglutide byl schválen v zemích a regionech, jako je Evropa, Amerika a Japonsko pro léčbu pacientů se SBS ve věku 1 roku a starších, a byl také schválen pro použití u dětí ve věku 4 měsíců a starších v Japonsku.
Domácí průlom:
Pilotní projekt: Na základě zásad pilotní zóny mezinárodní lékařské turistiky Hainan Boao Lecheng dokončil Teduglutide svou první klinickou aplikaci v Číně v květnu 2023, z níž má prospěch mnoho pacientů se SBS.
Oficiální schválení: V únoru 2024 schválila Čínská národní správa léčivých přípravků (NMPA) Teduglutide pro použití u dospělých a dětí ve věku 1 roku a starších s SBS, čímž se stal prvním lékem pro léčbu SBS v Číně.
Zásady nošení léku pro propuštění: Po posouzení mohou pacienti užívat lék z Boao maximálně 12 týdnů a pokračovat v léčbě na původním místě léčby, což výrazně zlepšuje pohodlí léčby.
Bezpečnost a snášenlivost: Celkově dobrá, vyžaduje se pravidelné sledování
|
|
|
Časté nežádoucí účinky:Patří sem nevolnost, bolesti hlavy, bolesti břicha a infekce horních cest dýchacích, většinou mírné až středně závažné a snesitelné.
Dlouhodobá-rizika:Pravidelné sledování střevních nádorových markerů (kvůli potenciální stimulaci buněčné proliferace analogy GLP-2), ale současné klinické údaje neukazují na signifikantní nárůst výskytu nádorů.
Zvláštní populace:Dětští pacienti musí pečlivě sledovat ukazatele růstu a vývoje, aby byla zajištěna bezpečnost léků.
Teduglutidje důležitou bioaktivní látkou s mnoha fyziologickými a biochemickými funkcemi. V laboratoři lze tiglutid syntetizovat různými metodami. Níže je uvedena jedna z běžně používaných metod syntézy:
Chemická rovnice:
(Rovnice 1) C5H9ŽÁDNÝ4+C3H10N2.HCl → - Glutamoylpropandiamin hydrochlorid
(Rovnice 2) - Glutamoylpropandiamin hydrochlorid+C14H10O3→ mateřská sloučenina Tidulutidu
(Vzorec 3) Mateřská sloučenina Tidulutide+H4N2→ cysteinový derivát Tidulutidu
(Vzorec 4) Cysteinový derivát Tidulutidu+HCl → Derivát thioaminokyseliny Tidulutidu
(Vzorec 5) Derivát thioaminokyseliny Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Výchozí materiály a činidla
Výchozí materiály: kyselina L-glutamová, malondiamin hydrochlorid, anhydrid kyseliny benzoové atd.
Kroky syntézy
(1) Smíchejte L-glutamovou kyselinu s propylendiaminhydrochloridem, přidejte koncentrovanou kyselinu sírovou jako katalyzátor a zahřívejte do refluxního stavu. Během tohoto procesu podléhá L-kyselina glutamová kondenzační reakci, přičemž vznikají meziprodukty - glutamoylpropandiamin hydrochlorid (vzorec 1).
(2) Vytvořte meziprodukty - Smíchejte glutamylpropylendiamin hydrochlorid s anhydridem kyseliny benzoové, přidejte triethylamin jako katalyzátor a zahřívejte do refluxního stavu. Během tohoto procesu meziprodukt podléhá esterifikační reakci s anhydridem kyseliny benzoové za vzniku mateřské sloučeniny dideluptinu (vzorec 2).
(3) Smíchejte mateřskou sloučeninu generovaného tilurutidu s hydrazinhydrátem, přidejte triethylamin jako katalyzátor a zahřívejte do refluxního stavu. Během tohoto procesu výchozí sloučenina podléhá redukční reakci s hydrazinhydrátem za vzniku cysteinového derivátu tigurotidu (vzorec 3).
(4) Smíchejte cysteinový derivát vytvořeného tilurutidu s plynným chlorovodíkem a zahřejte jej do refluxního stavu. Během tohoto procesu podléhají cysteinové deriváty substituční reakci s plynným chlorovodíkem za vzniku thioaminokyselinového derivátu dideluptinu (vzorec 4).
(5) Smíchejte deriváty thioaminokyseliny vytvořeného tilurutidu s kyanidbromidem a zahřívejte do refluxního stavu. Během tohoto procesu podléhají deriváty thioaminokyselin substituční reakci s kyanidbromidem za vzniku tilurutidu (vzorec 5).
Výše uvedené je běžná metoda chemické syntézy tiglutidu. Tento způsob vyžaduje kontrolu reakčních podmínek, jako je teplota, hodnota pH, reakční doba atd., aby byla zajištěna čistota a výtěžekTeduglutid.
Příprava Tedroside
Přidejte 1220 g (2 mol) Fmoc His (Trt) - OH a 230 g (2 mol) HOSu do 101 tříhrdlé skleněné reakční baňky, rozpouštějte ve 4000 ml DMF po dobu 30 minut, poté přidejte 412 g DIC a míchejte při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Nakonec přidejte 402 g (2mol) Gly OBzl. HCl a 300 ml (2 mol) triethylaminu a nechejte reagovat po dobu 10 hodin, aby byla reakce dokončena a syntetizován Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL chráněný dipeptid. K vysrážení se použije 10násobné množství reakční kapaliny, sraženina se odfiltruje a shromáždí, promyje se velkým množstvím vody a suší se za sníženého tlaku. Po absolvování kontroly byla pevná látka rozpuštěna v 50% vodném roztoku ethanolu, bylo přidáno 50 g 5% Pd/c a katalytická hydrogenace byla prováděna po dobu 16 hodin k dokončení koncentrace ethanolu. Přefiltrovaný produkt byl sušen za sníženého tlaku za získání 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH jako konečného produktu, s výtěžkem 47,6 %.
Přidejte 422 g (2 mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH a 230 g (2 mol) HOSu do 101 tříhrdlé skleněné reakční baňky, rozpouštějte ve 4000 ml DMF po dobu 30 minut, poté přidejte 412 g DIC a míchejte při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Nakonec přidejte 402 g (2mol) Gly OBzl. HCl a 300 ml (2 mol) triethylaminu a reagujte po dobu 10 hodin, aby se dokončila kondenzační syntéza Fmoc Asp (OtBu) - Gly. OBzL chráněný dipeptid. K vysrážení se použije 10násobné množství reakční kapaliny, sraženina se odfiltruje a shromáždí, promyje se velkým množstvím vody a suší se za sníženého tlaku. Po absolvování kontroly byla pevná látka rozpuštěna v 50% vodném roztoku ethanolu, bylo přidáno 50 g 5% Pd/c a katalytická hydrogenace byla prováděna po dobu 16 hodin k dokončení koncentrace ethanolu. Přefiltrovaný produkt byl sušen za sníženého tlaku, čímž byl získán konečný produkt 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, s výtěžkem 42,9 %. MW:468
Vezměte 500 g 2-Cl Trt Cl pryskyřice se substituční hodnotou 0,6 mmol/g a přidejte DMF bobtnající pryskyřici. Vezměte 0,6 mol Fmoc Asp (OtBu), rozpusťte jej ve vhodném množství DMF, přidejte jej k výše uvedené pryskyřici, rovnoměrně promíchejte, poté přidejte 1,2 mol DIEA, míchejte a reagujte po dobu 3 hodin, odstraňte reakční roztok, promyjte jej DMF 3krát a promyjte jej 3krát DCM, abyste získali Fmoc Asp (OtBu) s hodnotou substituce 2. 0,46 mmol/g.
Vezměte 500 g Wangovy pryskyřice se substituční hodnotou 0,5 mmol/g a přidejte DMF bobtnající pryskyřici. Vezměte 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), rozpusťte jej ve vhodném množství DMF a přidejte jej k výše uvedené pryskyřici. Po rovnoměrném promíchání přidejte 1,0 mol DIC, 0,4 mol HOBt a 0,04 mol 4-N,N-dimethylpyridinu. Reakce se míchá po dobu 6 hodin, odstraní se reakční roztok, promyje se třikrát DMF a třikrát se promyje DCM, aby se získala pryskyřice Fmoc Asp (OtBu) - Wang s hodnotou substituce 0,41 mmol/g.
Vezměte 0,1 mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt pryskyřice z příkladu 4 (s substituční hodnotou přibližně 0,46 mmol/g), chraňte ji 20% roztokem PIP/DMF po dobu 25 minut, promyjte a filtrujte, abyste získali H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt pryskyřici bez Fmoc.
Rozpusťte 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) a 0,3 mol HOBt ve vhodném množství DMF; Vezměte dalších 0,3 mol DIC a pomalu přidávejte za míchání. Pokračujte v míchání po dobu 30 minut a přidejte ji k výše uvedené pryskyřici H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt. Proveďte kopulační reakci po dobu 120-300 minut. Koncový bod reakce se stanoví indenketonovou metodou. Promyjte a filtrujte, poté chraňte 20% roztokem PIP/DMF po dobu 25 minut. Promyjte a filtrujte, abyste získali pryskyřici H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Získejte peptidový fragment 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu){{17}Phe-}TrtAn{19}}Trt{19} (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-Cl Trt- pryskyřice
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Pryskyřice.
FAQ
1. Jaké jsou zásadní rozdíly mezi Teduglutidem a běžnými léky na diabetes (jako jsou agonisté GLP-1)?
Hlavní cíl se liší od cíle. Působí na receptor GLP-2 a jeho hlavní funkcí je podporovat opravu a adaptaci střevní sliznice s cílem zlepšit vstřebávání živin, spíše než kontrolovat hladinu cukru v krvi a hmotnost regulací inzulínu nebo chuti k jídlu.
2. Znamená jeho užívání, že lze zcela vysadit nitrožilní výživu?
Ne nutně. Cílem léčby je výrazně snížit (spíše než úplně odstranit) závislost na parenterální výživě. Účinnost se u jednotlivých osob liší a je třeba ji upravovat postupně na základě individuální střevní adaptace za pečlivého sledování množství nitrožilní výživy.
3. Jaká jsou hlavní rizika?
Nejkritičtějším rizikem, kterého je třeba se obávat, je urychlení střevní hyperplazie, která může způsobit rychlejší růst existujících gastrointestinálních nádorů (včetně polypů) nebo zvýšit riziko potenciálních nádorů. Před a během léčby musí být prováděn přísný screening a sledování gastrointestinálních nádorů.
4. Jak to ovlivňuje kvalitu života pacientů?
Snížením nebo odstraněním závislosti na každodenních dlouhodobých intravenózních infuzích mohou pacienti využívat větší volnost pohybu, méně komplikací souvisejících s infuzemi (jako jsou infekce, trombóza) a lepší psychické pocity související s dietou. To je však třeba zvážit s ohledem na potenciální dlouhodobou-zátěž při léčbě a sledování.
Populární Tagy: teduglutide cas 197922-42-2, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, koupit, cena, hromadné, na prodej