Enklomifen citrátový prášek, také známý jako klomifen citrát, je organická sloučenina, CAS 7599-79-3, Chemický vzorec je C32H36ClNO8. Bílý až téměř bílý pevný prášek s hořkou chutí. V testu tepelné stability se ukázalo, že jeho bezvodá krystalická forma má teplotu počátku rozkladu 218 ± 3 °C (stanoveno diferenciální skenovací kalorimetrií) a je třeba ji zpracovávat za kontroly teploty. Mírně rozpustný v ethanolu, chloroformu, trichlormethanu a vodě, nerozpustný v etheru. Rozpustnost v roztoku fosfátového pufru (pH 7,4) je pouze 0,12 mg/ml, zatímco v 0,1 N kyselině chlorovodíkové (pH 1,2) se rozpustnost zvyšuje na 52,3 mg/ml, což ukazuje na významnou závislost její rozpustnosti na pH. Používá se hlavně jako antiestrogenový lék, používá se k léčbě gynekologických onemocnění, jako je funkční děložní krvácení, syndrom polycystických vaječníků, menstruační poruchy a amenorea vyvolaná léky.
Náš produkt
Enklomifen citrát COA
Enklomifen citrátový prášekje selektivní modulátor estrogenového receptoru (SERM), jehož účinnou látkou je E-izomer (trans struktura) klomifenu. Má čistě estrogenní antagonistický účinek a je široce používán při léčbě mužského hypogonadismu. Jeho syntéza musí vzít v úvahu stereo selektivitu, kontrolu čistoty a průmyslovou proveditelnost. Následující text poskytuje podrobnou analýzu ze tří dimenzí: klasická více{4}}kroková syntéza, proces optimalizace jednoho rozpouštědla a technologie řízení morfologie krystalů.
Klasická více{0}}kroková metoda syntézy: stereoselektivní cesta založená na reakci Hornera Wadswortha Emmonse
1. Mechanismus reakce a příprava mezisystému
Klasická syntetická cesta začíná 4-hydroxyacetofenonem a N - (2-chlorethyl)-diethylaminem a vytváří cílovou molekulu prostřednictvím dvou klíčových reakcí:
Krok 1: Syntéza fenoletherových meziproduktů
4-Hydroxyacetofenon podléhá nukleofilní substituční reakci s N - (2-chlorethyl)-diethylaminem za alkalických podmínek (jako je K2CO3/DMF) za vzniku 4-(2-diethylaminoethoxy)acetofenonu. Reakci je třeba řídit při teplotě 60-80 stupňů, aby se zabránilo tvorbě vedlejších produktů, s výtěžkem asi 85 %.
Krok 2: Reakce Hornera Wadswortha Emmonse (HWE).
Fenolické etherové meziprodukty a dimethylchlorid (benzyl)fosfonát jsou deprotonovány v THF prostřednictvím NaH za vzniku fosforylkarbaniontů, které pak podléhají stereoselektivní adici s aldehydovými skupinami za vzniku E-olefinových struktur. Reakci je třeba provést při nízké teplotě -78 stupňů, aby se potlačila tvorba Z-izomeru a konečný podíl E-izomeru může dosáhnout více než 95 %. Následné zpracování se oddělí sloupcovou chromatografií s celkovým výtěžkem přibližně 60-65 %.
2. Optimalizace procesu a kontrola nečistot
Výběr rozpouštědla:
THF jako polární neprotonové rozpouštědlo může účinně rozpouštět reaktanty a stabilizovat uhlíkově negativní iontové meziprodukty. Alternativní rozpouštědla, jako je dioxan, mohou vést k 30% snížení reakční rychlosti.
Stereoskopický ovládací mechanismus:
Objemový účinek fosforylového činidla podporuje atak uhlíkového aniontu na aldehydovou skupinu v trans konformaci a struktura E-izomeru je potvrzena sledováním konstanty vazby dvojné vazby (J=15-16 Hz) pomocí1H NMR.
Zdroj nečistot:
Z-izomer (zuklomifen) je hlavní nečistotou a jeho obsah je třeba kontrolovat na<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Naše produkty
Proces optimalizace jednoho rozpouštědla: účinná syntéza v dichlormethanovém systému
1. Body technologické inovace
V reakci na složitý systém rozpouštědel a zdlouhavé post-problémy klasického postupu používá metoda jediného rozpouštědla jako reakční médium dichlormethan (DCM) k dosažení syntézy „v jedné nádobě“:
Podmínky reakce:
Smíchejte 4-hydroxyacetofenon, fosforylové činidlo a NaH v DCM, reagujte při -40 stupních po dobu 12 hodin, generujte uhlíkové negativní ionty in situ a přímo je přidejte, čímž se eliminuje přechodný separační krok.
Zlepšení výnosu:
Metoda s jedním rozpouštědlem zvyšuje celkový výtěžek na 70-75 %, což je o 10-15 procentních bodů více než u klasického postupu, při snížení spotřeby rozpouštědla o 40 %.
Kontrola čistoty:
Řízením reakční teploty (-40 stupňů vs -78 stupňů klasické metody) lze obsah Z-izomerů stabilizovat na<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Průmyslová adaptabilita
Požadavky na vybavení:
Systém DCM vyžaduje použití reaktoru odolného proti výbuchu-a je vybaven nízkoteplotním{1}}cirkulačním chladicím systémem. Počáteční investice je o 15 % vyšší než u klasické trasy, ale dlouhodobé-náklady na provoz jsou sníženy o 20 %.
Ekologické výhody:
Míra regenerace DCM může dosáhnout 90 %, což výrazně snižuje emise odpadních kapalin ve srovnání se systémem THF (míra regenerace 75 %), v souladu s principy zelené chemie.
Ověření případu:
Farmaceutická společnost použila k výrobě enklomifencitrátu metodu jediného rozpouštědla, přičemž výtěžek jedné šarže se zvýšil z 50 kg na 80 kg a čistota HPLC zůstala stabilní na více než 99,5 %.
Technologie řízení morfologie krystalů: krystaly ve tvaru jehly a stabilita procesu
1. Vliv morfologie krystalů na formulace
Existují různé krystalické formy citrátu enklomifenu, mezi nimiž má krystal ve tvaru jehly lepší tekutost a stlačitelnost, vhodný pro plnění tobolek:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 stupňů), vyžadující přidání dalších pomocných prostředků pro tok.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 a sypný úhel lze snížit pod 35 stupňů, což přímo splňuje požadavky na plnění kapslí.
2. Klíčové body řízení procesů
Třídění rozpouštědlem: Systém ethylacetát/voda je náchylnější k tvorbě jehličkovitých krystalů než systém aceton/voda a doba krystalizace je zkrácena o 50 % (z 24 hodin na 12 hodin).
Řízení teplotního gradientu: Přijetí naprogramované metody chlazení (od 25 stupňů do 5 stupňů), aby se zabránilo místnímu podchlazení způsobujícímu zkreslení krystalů.
Ověření stability: Diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) byla použita k potvrzení, že jehličkovité krystaly byly amorfního typu typu I a během 6 měsíců ve zrychleném testu stability (40 stupňů / 75 % RH) nedošlo k žádné krystalové transformaci.
Kontrola kvality a standardy
1. Atribut kritické kvality (CQA)
Čistota:
HPLC detekce ukazuje, že obsah enklomifenu je větší nebo roven 99 % a Z-izomer je menší nebo roven 1 %.
Krystalová forma:
Rentgenová difrakce (XRD) potvrzuje, že u typu I není žádná krystalická forma.
Zbytkové rozpouštědlo:
GC detekce zbytku dichlormethanu Menší nebo rovno 600 ppm (standard ICH Q3C).
2. Metody analýzy
Podmínky HPLC:
Kolona C18 (4,6 × 150 mm, 5 μm), mobilní fáze acetonitril/voda (60:40), detekční vlnová délka 254 nm.
XRD parametry:
Cu K záření, rozsah skenování 5 stupňů -40 stupňů (2 θ), velikost kroku 0,02 stupně.
Enklomifen citrátový prášekjako selektivní modulátor estrogenového receptoru (SERM) vykazuje chemickou reaktivitu především z hlediska fotosenzitivity, redoxních vlastností, chování při tepelném rozkladu a rozpustnosti v závislosti na pH.
Tristyrenová jednotka (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) v molekule má konjugovaný π - elektronový systém a je náchylná k fotoizomerizaci pod ultrafialovým světlem (250-400 nm) záření. Experimenty ukázaly, že jeho E-izomer se může částečně přeměnit na Z-izomer (zuklomifen) pod 365 nm světlem, což vede ke snížení aktivity. Tato fotochemická reakce vyžaduje přísnou ochranu před světlem. V průmyslové výrobě by měly být lahve z jantarového skla používány k balení a skladovány v tmavém prostředí při 4 stupních, aby se zabránilo tvorbě produktů fotodegradace (jako jsou fenolické deriváty).
Struktura terciárního aminu (-N(CH2CH3)2) v molekule jí dodává redoxní aktivitu. V přítomnosti silných oxidantů, jako je peroxid vodíku a manganistan draselný, mohou být terciární aminy oxidovány na oxidy dusíku (R3N → O), doprovázené přenosem elektronů za vzniku meziproduktů volných radikálů. Například v roztoku fosfátového pufru o pH 7,4 lze dosáhnout výtěžku oxidu dusíku 15 % během 30 minut reakcí 0,1 mM s 10 mM H202. Tato oxidační reakce může vést k inaktivaci léčiva a do formulace je třeba přidat antioxidanty (jako je vitamin C), aby se stabilizovala.
Měřením diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC) se bezvodá krystalická forma enklomifencitrátu začíná rozkládat při 218 ± 3 stupních a uvolňuje toxické plyny, jako je CO, CO2 a NO. Proces rozkladu je rozdělen do dvou fází:
Rozklad prvního řádu (218-250 stupňů): Částečná dekarboxylace citrátu vytváří intermediární enklomifenové volné radikály.
Secondary decomposition (>250 stupňů): Kostra styrenu je rozbitá a tvoří se fragmenty malých molekul, jako je fenol a chlorbenzen.
Průmyslové sušení vyžaduje kontrolu teploty menší nebo rovnou 80 stupňům, aby se zabránilo tepelnému rozkladu. Zrychlený test stability (40 stupňů/75 % RH) ukázal pokles čistoty o<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Rozpustnost se výrazně mění s pH:
Kyselé podmínky (pH 1,2, 0,1 N HCl): rozpustnost dosahuje 52,3 mg/ml v důsledku protonace citrátových iontů (C6H ₅ O ₇3 ⁻) za vzniku H3C6H ₅ O ₇, což oslabuje iontovou vazbu s enklomifenem.
Neutrální podmínky (pH 7,4, roztok fosfátového pufru): Rozpustnost je pouze 0,12 mg/ml, protože deprotonace citrátových iontů zvyšuje iontové interakce.
Tato závislost na pH vede k rychlému uvolňování v prostředí žaludeční kyseliny s biologickou dostupností 80 %, zatímco střevní absorpce je omezená. Pro optimalizaci místa absorpce by měla být ve formulaci použita technologie enterického potahu.
Jeho E-izomer udržuje konformační stabilitu prostřednictvím efektu sterické zábrany. V tristyrenové jednotce vytváří atom chloru (Cl) van der Waalsovy síly se sousedním benzenovým kruhem, čímž inhibuje izomeraci Z-. Rentgenová krystalografie ukazuje, že dihedrální úhel (C-C=C-C) E-izomeru je 165 stupňů, což je blízko k rovinné konfiguraci, zatímco Z-izomer je 35 stupňů. Tato trojrozměrná tuhost způsobuje, že je méně náchylný k izomerizaci v krvi, s poločasem-životnosti až 10 hodin.
Skupiny karboxylové kyseliny (- COOH) a terciární aminy v molekule citrátu enklomifenu mohou tvořit cheláty s dvojmocnými kovovými ionty (jako je Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). V simulovaných tělních tekutinách (obsahujících 1,5 mM Ca²⁺) se jeho rozpustnost snižuje o 40 %, což může ovlivnit absorpci léčiva. Vyhněte se použití plniv obsahujících vápník/hořčík ve formulaci a přejděte na neutrální pomocné látky, jako je mikrokrystalická celulóza.
Světelná stabilizace: Přidání 0,1 % oxidu titaničitého (TiO2) jako UV absorbéru prodlužuje poločas fotodegradace ze 2 hodin na 24 hodin.
Ochrana proti oxidaci: Přidejte 0,05 % propylgalátu (PG) do složení kapsle, abyste snížili tvorbu oxidů dusíku o 90 %.
Úprava pH: K vyvážení rozpustnosti a stability se používá pufrovací systém dihydrogenfosforečnanu sodného s kyselinou citrónovou (pH 4,5).
Chemická reaktivitaenklomifen citrátový prášekje určena svou molekulární strukturou a je třeba ji kontrolovat pomocí opatření, jako je vyhýbání se světlu, kontrola teploty, úprava pH a přidávání stabilizátorů. Budoucí výzkum se může zaměřit na vývoj stabilnějších krystalických forem (jako jsou eutektické) nebo nových derivátů, aby se dále zvýšila jejich chemická stabilita.
Populární Tagy: enklomifen citrátový prášek, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej