Abarelix acetát

Abarik je uměle syntetizovaná peptidová sloučenina s molekulovým vzorcem C72H₉5ClN₁40₁4 a molekulovou hmotností 1416,08. Vypadá jako bílý až téměř bílý prášek s čistotou 95 % až 99 % a lze jej analyzovat metodou HPLC-DAD. Abarek má vysokou míru vazby na plazmatické proteiny (96%~99%) a je široce distribuován v těle s konečným zdánlivým distribučním objemem 4040 ± 1607 l. Jeho metabolismus se provádí hlavně hydrolýzou peptidových vazeb a neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že by se cytochrom P450 účastnil jeho metabolického procesu.

Po intramuskulární injekci do lidského těla se asi 13 % prototypového léku vylučuje močí a v moči nejsou detekovány žádné další metabolity. Rychlost renální clearance 100 mg injekce je 14,4 l/d (nebo 10 ml/min). Tyto vlastnosti poskytují základ pro farmakologické účinky a metabolickou clearance přípravku Abarik v těle.

Díky jeho vazbě na GnRH akceptor, který blokuje signální transdukci GnRH, je inhibována sekrece LH a FSH přední hypofýzou. Snížená sekrece LH a FSH přímo ovlivňuje funkci gonád. U mužů jsou varlata hlavními pohlavními žlázami a LH je klíčovým hormonem, který stimuluje testikulární intersticiální buňky k vylučování testosteronu.

Při poklesu sekrece LH se snižuje schopnost testikulárních intersticiálních buněk syntetizovat a vylučovat testosteron, což vede ke snížení koncentrace testosteronu v plazmě. Podobně má FSH také významný vliv na spermatogenní funkci varlat. Snížená sekrece FSH může ovlivnit produkci spermií, ale při léčbě rakoviny prostaty je hlavní důraz kladen na snížení hladiny testosteronu.

Rakovina prostaty je nádor závislý na androgenu a testosteron a další androgeny hrají důležitou podpůrnou roli ve výskytu, rozvoji a progresi rakoviny prostaty. Testosteron může aktivovat řadu signálních drah vazbou na androgenní akceptory uvnitř buněk rakoviny prostaty, čímž podporuje proliferaci, přežití a metastázy rakovinných buněk. Proto je snížení hladiny testosteronu v těle jednou z důležitých strategií léčby rakoviny prostaty.

Abarek účinně snižuje schopnost varlat vylučovat testosteron inhibicí sekrece LH a FSH, což vede k významnému poklesu koncentrace testosteronu v plazmě. Tento efekt snížení hladiny testosteronu se nazývá kastrace, podobně jako chirurgické odstranění varlat (chirurgická kastrace) nebo použití léků na inhibici funkce varlat (kastrace léků). Ve srovnání s tradičními agonisty GnRH má jedinečné výhody.

Tradiční agonisté GnRH mohou způsobit krátké zvýšení hladin LH a FSH během počátečního použití, což vede k počátečnímu zvýšení následovanému snížením hladiny testosteronu, což je proces známý jako rebound. Během fáze zvýšených hladin testosteronu může stimulovat růst a šíření buněk rakoviny prostaty, což vede ke krátkému zhoršení stavu. Jako antagonista GnRH přímo inhibuje sekreci LH, aniž by způsobil nárůst hladin testosteronu, a může rychle snížit hladiny testosteronu, čímž účinněji kontroluje progresi rakoviny prostaty.

Například v klinické studii pacientů s pokročilou symptomatickou rakovinou prostaty zaznamenalo 15 pacientů s kostními metastázami úlevu od bolesti po 12 týdnech léčby a snížila se účinnost, dávkování a frekvence používání anestetických analgetik; 13 pacientů, kteří měli obstrukci vývodu močového měchýře a měli zavedeny drenážní hadičky močového měchýře, 10 z nich měly drenážní hadičky odstraněny po 12 týdnech; Mezi 8 pacienty s spinálními nebo epidurálními metastázami, ale bez neurologických symptomů, nikdo nevykazoval symptomy neurologického poškození.

Paliativní léčba: používá se hlavně pro paliativní léčbu pokročilého symptomatického karcinomu prostaty (PCA), který není vhodný pro léčbu agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), odmítá chirurgickou resekci a má jeden nebo více z výše uvedených stavů. Účelem paliativní péče je zmírnit bolest pacientů, zlepšit kvalitu jejich života a prodloužit přežití účinnou kontrolou progrese karcinomu prostaty, což představuje důležitou možnost léčby pro tyto pacienty.