Injekce enfuvirtidu

Jednu skupinu tvoří dospělí pacienti infikovaní HIV-1-, kteří v minulosti dostávali více antiretrovirových terapií (včetně nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, inhibitorů proteázy atd.), ale nedokázali dosáhnout adekvátní léčebné odpovědi, s přetrvávající supresí plazmatické HIV RNA se vyvinula nedetekovatelná rezistence na mnohočetná léčiva nebo konvenční virová rezistence. režimy.

Druhou skupinu tvoří dětští pacienti infikovaní HIV-1 s hmotností větší nebo rovnou 11 kg (přibližně 24 liber), kteří mají také zkušenost s perzistentní virovou replikací navzdory několika předchozím antiretrovirovým terapiím. Použití tohoto přípravku se nedoporučuje rutinně u dětí mladších 6 let kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti v této věkové skupině.

Toto je primární klinická aplikace tohoto produktu. Díky širokému používání antiretrovirové terapie se u některých pacientů vyvine rezistence na několik tříd antiretrovirových léků v důsledku ne-adherence, lékových{2}}interakcí nebo virových mutací, což vede ke vzniku kmenů rezistentních vůči více- lékům. Konvenční režimy pak selhávají, což vede k trvalému zvýšení zátěže HIV a progresivnímu poklesu počtu CD4+ T- lymfocytů, čímž se zvyšuje riziko oportunních infekcí, malignit a dalších komplikací.

Nevykazuje tedy žádnou zkříženou-rezistenci s nukleosidovými, nenukleosidovými, ne{1}}nukleosidovými nebo inhibitory proteázy. U pacientů s multi-rezistencí na léky může přidání tohoto produktu ke stávajícímu režimu významně snížit plazmatickou zátěž HIV, zvýšit počet CD4+T-lymfocytů, pomoci při rekonstituci imunitního systému, terapeuticky a oddálit progresi onemocnění a oddálit tato populace.

U některých pacientů infikovaných HIV-1 dochází k závažným nežádoucím reakcím na konvenční antiretrovirovou léčbu, jako jsou závažné gastrointestinální účinky, poškození jater nebo ledvin, vyrážka, neurotoxicita atd., a nemohou tolerovat původní režim, což vede k přerušení léčby a zhoršeným výsledkům. V takových případech může tento přípravek sloužit jako klíčová složka alternativní terapie, která se používá v kombinaci s jinými, lépe tolerovanými antiretrovirovými přípravky.

Nežádoucí účinky tohoto produktu jsou převážně lokální reakce v místě vpichu-s relativně mírnými systémovými účinky a žádné překrývající se toxicity s jinými antiretrovirovými léky. U pacientů, kteří netolerují nežádoucí účinky-související s konvenčními léky, režimy obsahující tento produkt nabízejí lepší snášenlivost, pomáhají pacientům udržet dlouhodobou-léčbu a vyhnout se virovému návratu v důsledku přerušení léčby.
Například pacienti s těžkou hypersenzitivní vyrážkou na inhibitory proteázy mohou přerušit užívání těchto látek a přejít na režim kombinující tento produkt s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, čímž se zachová antivirová účinnost a zároveň se sníží riziko nežádoucích reakcí.

HIV-1 má vysokou genetickou variabilitu a během dlouhodobé léčby se mohou objevit mutantní kmeny -rezistentní na léky (např. kmeny rezistentní na inhibitory reverzní transkriptázy-nebo rezistentní na inhibitory proteázy-). Konvenční režimy často vykazují špatnou účinnost proti těmto specializovaným rezistentním kmenům, zatímco tento produkt se zaměřuje na virový protein gp41 a zůstává aktivní tak dlouho, dokud nenastanou žádné specifické mutace gp41.

Injekce enfuvirtiduse nesmí používat samostatně k léčbě infekce HIV-1. Měl by být podáván v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami, aby se vytvořil účinný režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), aby se dosáhlo optimální virové suprese a snížil se vznik lékové rezistence. Výběr kombinovaného režimu by měl být založen na komplexním zvážení profilu rezistence pacienta, anamnéze léčby, snášenlivosti nežádoucích reakcí a dalších faktorů. Klinicky běžné kombinované režimy a bezpečnostní opatření jsou následující.

Pro pacienty s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) i ne{0}nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) je doporučený režim: Přípravek (90 mg, subkutánně dvakrát denně) + 2 inhibitory proteázy (např. ritonavir + saquinavir) + 1aktivní inhibitor reverzní transkriptázy}.
V tomto režimu inhibitory proteázy dále inhibují replikaci viru a vykazují synergický účinek s tímto produktem. Aktivní nukleosidové činidlo pomáhá při inhibici virové reverzní transkripce. Trojkombinace významně zlepšuje virovou supresi a snižuje riziko lékové rezistence.

Pro pacienty, kteří nejsou schopni tolerovat nežádoucí reakce inhibitorů proteázy (např. těžké gastrointestinální reakce, poškození jater), je doporučený režim: Přípravek (90 mg, subkutánně dvakrát denně) + 2 dobře-snášené nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. lamivudin + tenofovir-disoproxil-fumarát).
V tomto režimu působí nukleosidová činidla na virovou reverzní transkripci, zatímco tento produkt působí na virovou fúzi. Jejich mechanismy účinku jsou komplementární, s relativně mírnými nežádoucími účinky a příznivou snášenlivostí, takže jsou vhodné pro dlouhodobou-udržovací terapii.

Na počátku 90. let se infekce HIV rozšířila po celém světě. V té době se běžně používaná klinická antiretrovirová léčiva zaměřovala především na virovou reverzní transkripci a proteázovou aktivitu, ale postupně se objevila léková rezistence, což vyvolalo naléhavou potřebu léků s novými cíli. V roce 1993 tým Dr. Shibo Jianga z New York Blood Center ve Spojených státech poprvé ohlásil SJ-2176, první anti-HIV peptid odvozený z CHR oblasti HIV-1 gp41, který položil klíčový základ pro následný vývoj léků.

V roce 1996 založili vědci z Duke University ve Spojených státech Trimeris Pharmaceuticals a formálně zahájili vývoj nových léků proti HIV se zaměřením na peptidové sloučeniny cílené na gp41. Jeden optimalizovaný peptidový kandidát se jmenoval T-20, předchůdceInjekce enfuvirtidu. V roce 1997 byl patent na SJ‑2176 objevený týmem Dr. Shibo Jiang převeden na Trimeris, což poskytuje důležitou technickou podporu pro strukturální optimalizaci T‑20.

Počínaje rokem 2000 vstoupil enfuvirtid do klinického vývoje. Několik klinických studií se zaměřilo na pacienty se zkušeností s léčbou s přetrvávající virovou replikací navzdory vícenásobné antiretrovirové terapii. Výsledky ukázaly, že v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky enfuvirtid významně snížil plazmatickou zátěž HIV a zvýšil počet CD4+ T-lymfocytů bez zkřížené rezistence s tradičními léky a příznivou snášenlivostí.