Ll 37 Injekce

Aminokyselinová sekvence LL-37 je:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Jeho molekulová hmotnost je 4,5 kDa s izoelektrickým bodem 9,62 a při fyziologickém pH nese kladný náboj. Sekundární struktura LL-37 představuje amfifilní alfa helix s hydrofobní oblastí na N-konci a hydrofilní oblastí na C-konci. Tato struktura mu umožňuje současně se vázat na hydrofobní lipidovou vrstvu a hydrofilní fosfolipidovou hlavu bakteriálních buněčných membrán, vytvářet transmembránové póry nebo narušovat integritu membrány, což vede k úniku a smrti buněčného obsahu. Kromě toho může LL-37 také inhibovat bakteriální růst potlačením syntézy bakteriální nukleové kyseliny a proteinů, interferencí se syntézou buněčné stěny a dalšími mechanismy.

ll 37 Vstřikovánímá inhibiční nebo baktericidní účinky na grampozitivní bakterie (jako je Staphylococcus aureus a Streptococcus), gramnegativní bakterie (jako je Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa), houby (jako je Candida albicans) a viry (jako je HIV a virus chřipky). Jeho antibakteriální mechanismus zahrnuje vazbu LL-37 na aniontové složky bakteriální membrány (jako jsou lipopolysacharidy, LPS) prostřednictvím kladných nábojů, čímž se vytvoří alfa helikální struktura vložená do lipidové dvojvrstvy, což vede k rozpadu membrány nebo tvorbě transmembránových pórů (model koberce nebo mechanismus kruhových pórů). LL-37 může inhibovat počáteční proces uchycení a zrání bakteriálních biofilmů, čímž zvyšuje propustnost antibiotik pro bakterie v biofilmu.

LL-37 není jen antibakteriální molekula, ale také důležitý imunitní regulační faktor. Jeho funkce zahrnují aktivaci signálů spojených s G proteinem vazbou na formylpeptidový receptor jako 1 (FPRL1), indukci migrace neutrofilů, monocytů a T buněk do místa infekce. Kromě toho může LL-37 podporovat sekreci chemokinů, jako je IL-8 a MCP-1, čímž vzniká pozitivní zpětnovazební amplifikační imunitní odpověď. Během fáze akutní infekce aktivuje LL-37 signalizaci TLR7/8/9 v dendritických buňkách podobných plazmatickým buňkám (pDC), řídí sekreci IFN a diferenciaci Th17, čímž zvyšuje antibakteriální imunitu;

LL-37 hraje dvojí roli v tumorigenezi a vývoji a jeho účinek závisí na typu tumoru a mikroprostředí: u rakoviny vaječníků, rakoviny plic a rakoviny prsu LL-37 zvyšuje invazi nádorových buněk a podporuje epiteliální mezenchymální transformaci (EMT) aktivací dráhy EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2; Mezitím může LL-37 získávat mezenchymální kmenové buňky (MSC) k sekreci faktorů, jako je VEGF a IL-6, čímž vytváří proangiogenní a imunosupresivní mikroprostředí, které urychluje progresi nádoru. U melanomu LL-37 inhibuje růst nádoru zvýšením prezentace antigenu a infiltrace T lymfocytů;

Infekce kůže a měkkých tkání: Antibakteriální účinky a účinky na hojení ran z LL-37 činí kandidátský lék pro léčbu infekce popálenin a vředů na nohou při cukrovce. V klinické studii topická formulace LL-37 významně zkrátila dobu hojení ran a snížila používání antibiotik.
Infekce dýchacích cest: Inhalační přípravek LL-37 lze použít k léčbě chronické infekce Pseudomonas aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou. LL-37 může zlepšit odstranění infekce narušením biofilmů a zvýšením propustnosti antibiotik.

Psoriáza: LL-37 je vysoce exprimován v psoriatických lézích a aktivuje TLR9 tvorbou komplexů s jeho vlastní DNA, čímž řídí pDC k sekreci IFN - a diferenciace Th17. Protilátky zacílené na LL-37, jako je neutralizační protilátka IMS-1, prokázaly ve studiích fáze II snížení PASI skóre (s průměrným zlepšením o 40 %).
Atopická dermatitida (AD): Děti s AD mají sníženou expresi TLR2 a LL-37, což vede k poškození funkce kožní bariéry a zvýšenému riziku infekce. Vitamin D může podporovat expresi LL-37 prostřednictvím dráhy TLR2 a v budoucnu mohou být navržena léčiva související s LL-37, aby napomáhala léčbě AD vitaminem D.
Zánětlivé onemocnění střev (IBD): Nízká dávka LL-37 inhibuje zánět střevní sliznice cestou TLR9-ERK, zatímco vysoká koncentrace může podporovat fibrózu. Lokální formulace s postupným uvolňováním (jako jsou nanočástice zaměřené na tlusté střevo) jsou hodnoceny z hlediska jejich účinnosti a bezpečnosti.

Ischemická choroba srdeční: Léčba rázovou vlnou (SWT) může uvolnit LL-37 prostřednictvím mechanického tlaku, aktivovat TLR3 k indukci vaskulární regenerace a ischemické regenerace myokardu a inhibovat tvorbu jizev na myokardu. Tento objev otevřel nové pole pro aplikaci antimikrobiálních peptidů.
Alzheimerova choroba (AD): LL-37 je endogenní agonista proteinu chloridového kanálu 1 (CLIC1), který může aktivovat kanály CLIC1, indukovat neurotoxické účinky na gliové buňky a indukovat patologické fenotypy podobné AD u myší. Intervence v interakci CLIC1-LL-37 se může stát novým cílem léčby AD.