Kabergolinový prášek, také známý jako Dostinex (R), je bílá až téměř bílá práškovitá látka. Teplota tání je mezi 102 a 104 stupni. Je to také agonista dopaminového receptoru se silnými, dlouhodobými-a selektivními vlastnostmi. Má vysokou afinitu k dopaminovým receptorům D2 a působí tak, že stimuluje dopaminové receptory D2, čímž inhibuje sekreci prolaktinu přední hypofýzou a snižuje hladinu prolaktinu v krvi. Používá se především k léčbě poruch souvisejících s hyperprolaktinémií a také ke zvládání příznaků Parkinsonova syndromu. Může být použita jako monoterapie pro včasné zvládání symptomů nebo jako adjuvantní lék k léčbě levodopou v pozdních stádiích onemocnění.
|
|
|
|
Chemický vzorec |
C26H37N5O2 |
|
Přesná hmotnost |
451.29 |
|
Molekulová hmotnost |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
Elementární analýza |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
Je nerozpustný ve vodě, rozpustný v ethanolu nebo chloroformu a má hygroskopičnost. Měl by být skladován při teplotě 2-8 stupňů, aby se zabránilo kontaktu se silnými oxidanty, silnými bázemi, silnými redukčními činidly a silnými kyselinami, které mohou způsobit jeho znehodnocení.
Kabergolin je derivát námelových alkaloidů, který působí jako dlouhodobě -působící agonista dopaminového receptoru. Jeho základním mechanismem účinku je selektivní excitace dopaminových D2 receptorů, inhibice sekrece prolaktinu v přední hypofýze a slabý excitační účinek na D1 receptory.
Lidské lékařství: více{0}}cílová terapie od endokrinního po nervový systém
1. Hyperprolaktinémie a související onemocnění
Základní indikace:
Kabergolinový prášekje preferovaným lékem pro léčbu hyperprolaktinémie, zejména u pacientů s prolaktinomem hypofýzy. Významně snižuje hladiny prolaktinu v séru nepřetržitou stimulací receptorů D2, inhibuje sekreci prolaktinu po dobu až dvou týdnů. Klinická data ukazují, že léčba může obnovit normální hladiny prolaktinu u 83 % pacientek a obnovit ovulační cykly u 72 %, což je mnohem lepší než tradiční lék bromokriptin (52 % a 58 %). U pacientů s prolaktinomem kabergolin nejen kontroluje sekreci hormonů, ale také snižuje objem nádoru a tlak na okolní tkáně.
Úleva od příznaků a obnovení reprodukčních funkcí:
Hyperprolaktinémie často vede k poruchám menstruace, amenoree, galaktoree a neplodnosti u žen, zatímco muži pociťují snížené libido, vývoj prsou a neplodnost. Snížením hladiny prolaktinu je možné účinně zmírnit příznaky, jako je citlivost prsou a galaktorea, a obnovit menstruační cyklus a reprodukční funkce. Například ve studii provedené v First Hospital of Shijiazhuang City byl pokles hladiny prolaktinu v séru u pacientek léčených kabergolinem 1, 3 a 6 měsíců po léčbě významně vyšší než u pacientek léčených bromokriptinem a míra úspěšnosti těhotenství byla vyšší.
Dlouhodobý management zdraví:
Dlouhodobá hyperprolaktinémie může inhibovat sekreci hormonů a vést k osteoporóze. Úprava hladin hormonů může pomoci předcházet osteoporóze a zlepšit dlouhodobou -prognózu pacientů. Během léčebného období je nutné pravidelné sledování hladin prolaktinu a změn adenomů hypofýzy, obvykle se zobrazovacími vyšetřeními prováděnými každé 2-3 roky. Asymptomatičtí pacienti mohou mít prodloužené intervaly sledování.
2. Parkinsonova nemoc a poruchy hybnosti
Léčba jedním lékem a kombinovaná léčba:
Používá se k léčbě Parkinsonovy choroby, může být použit jako monoterapie nebo v kombinaci s levodopou. Zesiluje dopaminergní účinek centrálního nervového systému, snižuje dávkování a kolísání levodopy (jako je fenomén „end of dose“ a „on/off“ stav).
Výzkum ukázal, že kombinovaná léčba levodopou může významně snížit poptávku po levodopě o 18 %, prodloužit dobu „on“ stavu a zlepšit schopnost každodenního života pacientů a skóre cvičení.
Včasný zásah a pokročilá léčba:
Někteří neurologové ji používají k časné léčbě Parkinsonovy choroby k oddálení užívání levodopy.
Jiní ji používají jako alternativu, když se levodopa stane neúčinnou nebo netolerantní. Jeho dlouhodobé-vlastnosti (poločas-životnosti asi 6 hodin) a nízké-požadavky na dávkování (obvykle dvakrát týdně) zlepšují dodržování pravidel pro pacienty, takže je zvláště vhodný pro starší pacienty.
Zlepšení motorických příznaků:
Může zmírnit základní příznaky Parkinsonovy choroby, jako je třes, ztuhlost a bradykineze. Zvyšuje funkci nigrostriatální dráhy a zlepšuje motorickou kontrolu stimulací dopaminových receptorů.
Klinická pozorování ukázala, že flexibilita cvičení pacientů se po medikaci výrazně zlepšila a jejich každodenní životní schopnosti (jako je oblékání a jídlo) se zlepšily.
3. Adjuvantní léčba karcinomu prsu
Možný mechanismus účinku:
Aktivacekabergolinový prášekna dopaminovém receptoru může inhibovat růst některých buněk rakoviny prsu a podporovat jejich apoptózu. Ačkoli důkazy v současnosti nejsou dostatečné, experimentální aplikace ukazuje, že má určitý účinek na některé pacientky s rakovinou prsu s pozitivními hormonálními receptory, což může hrát roli při regulaci signálních drah souvisejících s prolaktinem.
Aktuální stav klinické aplikace:
V léčbě rakoviny prsu je zatím ve stadiu průzkumu a indikace by měly být přísně kontrolovány. Obvykle se používá pro adjuvantní terapii, je třeba ji kombinovat s jinými terapiemi (jako je chirurgie, chemoterapie) pod vedením profesionálních lékařů a pečlivě sledovat účinnost a nežádoucí účinky.
4. Další potenciální využití
Návrat mléka a inhibice laktace
Může být použit pro návrat mléka, ale nedoporučuje se pro rutinní použití k inhibici fyziologické laktace. Snižuje produkci mléka inhibicí sekrece prolaktinu, ale pozornost by měla být věnována kontrole dávkování (obvykle ne více než 1 mg na dávku), aby se zabránilo nadměrné inhibici vedoucí k atrofii prsu nebo hormonální nerovnováze.
Mentální a nervová regulace
Některé studie naznačují, že může mít adjuvantní terapeutický účinek na duševní a neurologické poruchy, jako je neurastenie a úzkostné poruchy, ale jeho mechanismus je stále nejasný a vyžaduje další ověření. V současné době jsou klinické aplikace stále zaměřeny především na endokrinní a neurologická onemocnění.
Medicína zvířat: Reprodukční management a ukončení těhotenství
1. Management chovu psů
Vyvolání/synchronizace říje:
Může být použit k vyvolání a synchronizaci říje u psů, podpoře vývoje folikulů a ovulace regulací funkce hypotalamo-hypofyzární gonadální osy. Typické použití je orální podávání 5 μg/kg jednou denně po dobu 4-25 dnů, což může výrazně zlepšit rychlost říje a usnadnit centralizovaný chov.
Léčba pseudotěhotenství:
U psů s falešnou březostí může inhibice sekrece prolaktinu zmírnit otok prsou, laktaci a abnormality chování, jako je hnízdění a ochrana potomků. Použití je perorální podávání 5 μg/kg jednou denně po dobu 5-10 po sobě jdoucích dnů. U závažných příznaků lze subkutánní injekci podat v kombinaci s jinými léky.
2. Ukončení těhotenství a potrat
Potrat psů a koček
Může být použit jako lék na potrat u psů nebo koček, inhibicí funkce žlutého tělíska a podporou zástavy embrya. Po 30 dnech páření může perorální podávání 5 μg/kg jednou za 24 hodin v kombinaci s klopidogrelem (5 μg/kg, subkutánní injekce, jednou za 48 hodin) zlepšit úspěšnost potratu.
Poporodní potlačení laktace
Poporodní použitíkabergolinový prášekmůže inhibovat sekreci prsu, ale je nutné pečlivě sledovat změny krevního tlaku, aby se zabránilo riziku hypotenze. Doporučuje se užívat léky alespoň 4 hodiny po porodu a po ustálení životních funkcí. Dávkování by mělo být upraveno podle individuálních potřeb.
Vedení léků
Při užívání léků je nutné dodržovat rady a pokyny lékaře, přísně kontrolovat dávkování a průběh léčby. U specifických skupin populace, jako jsou těhotné ženy, kojící ženy a děti, je třeba dbát opatrnosti při užívání a dodržovat příslušná doporučení týkající se léků.
Skladování léků
Skladujte ve vhodném teplotním prostředí, doporučuje se skladovat při teplotě 20 stupňů ~ 25 stupňů, aby nedošlo k vystavení léku příliš vysoké nebo příliš nízké teplotě, což může snížit jeho stabilitu a účinnost.
Drogové interakce
Antagonisté dopaminu, jako je metoklopramid nebo fenothiazin, mohou snížit jejich účinnost a je třeba se vyhnout jejich současnému použití. Mají také účinek snižující krevní tlak, ale pokud se užívají spolu s jinými antihypertenzivy, může vést k aditivnímu účinku při snižování krevního tlaku.
Potřeba léčby Parkinsonovy choroby
S pokrokem v diagnostice prolaktinomu bude poptávka po lécích, které mohou účinně kontrolovat hladiny prolaktinu, nadále narůstat. Vzhledem k tomu, že je účinným lékem pro léčbu prolaktinomu, jeho tržní poptávka také poroste.
Potřeba léčby prolaktinomu
Parkinsonova choroba je chronické neurodegenerativní onemocnění, pro které v současné době neexistuje žádný lék. Může zlepšit motorické funkce a kvalitu života pacientů s Parkinsonovou chorobou stimulací dopaminových receptorů, takže její vyhlídky na trhu jsou široké.
Další indikace a požadavky
Kromě prolaktinomu a Parkinsonovy choroby se studuje také pro léčbu dalších onemocnění, jako je neplodnost a léze prsu. Tyto nové indikace dále rozšíří tržní prostor.
Převládající syntetické procesy prokabergolinový prášekse dělí na klasické laboratorní cesty a vylepšené průmyslové cesty, obě zaměřené na úpravu ergolinového lešení, konstrukci postranních řetězců a přesnou transformaci funkčních skupin.
Klasická syntetická cesta
Klasická syntetická cesta používá jako výchozí materiál methyl 6-nordihydrolyzergate. Díky jednoduchým postupům je vhodný pro laboratorní přípravu v malém měřítku.
První krok zahrnuje N-alkylaci v poloze 6-: propargylbromid podléhá nukleofilní substituci na sekundárním aminu v poloze 6 ergolinového skeletu za vzniku meziproduktu methyl-6-propargylergolinátu. Aby se zabránilo degradaci indolového kruhu, používá se Pd/C jako hydrogenační katalyzátor s chinolinem působícím jako inhibitor katalyzátoru. Za mírných podmínek je alkyn selektivně redukován za vzniku klíčového 6-allyl-substituovaného meziproduktu, čímž se zabrání vedlejším reakcím vznikajícím z nadměrné redukce dvojné vazby.
Následně se provede transamidace. Meziprodukt reaguje s N,N-dimethyl-1,3-propandiaminem za bezvodých inertních podmínek za vzniku jádrového amidového meziproduktu N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-allylergolin-8 -karboxamidu. Nakonec adiční reakce mezi tímto meziproduktem a ethylisokyanátem vytváří charakteristickou nesymetrickou acylmočovinovou část molekuly.
Surový kabergolin se získává po jednoduché izolaci. Tato cesta má zjevné nevýhody: ethylisokyanát vykazuje vysokou toxicitu a špatná reakční selektivita snadno vede k chirálním izomerům a nečistotám bis{1}}acylmočoviny, což představuje velké potíže se separací. Nesplňuje tedy požadavky průmyslové výroby.
Vylepšená průmyslová syntetická cesta
K odstranění nedostatků klasického postupu nahrazuje dominantní průmyslový přístup isokyanátový postup dvou{0}}krokovou fenylchlorformiátovou-ethylaminovou metodou, což podstatně zvyšuje bezpečnost procesu a selektivitu pro-výrobu ve větším měřítku. Při použití výše uvedeného amidového meziproduktu jako substrátu proces nejprve reaguje substrátem s fenylchlorformiátem ve slabě alkalickém nízko-teplotním systému za vzniku vysoce aktivního fenylkarbamátového meziproduktu, který dosahuje cílené aktivace určeného amino místa.
Niz
Špičkový{0}}výrobní proces zahrnuje sekvenci Boc ochrany a deprotekce. Reaktivní dusík na indolovém kruhu je nejprve chráněn terc-butoxykarbonylem, aby se zablokovaly nežádoucí vedlejší reakce.
Po dokončení konstrukce acylmočoviny se k odstranění chránící skupiny při nízké teplotě použije zředěná kyselina chlorovodíková. Tato strategie výrazně snižuje tvorbu nečistot a zlepšuje optickou čistotu produktu. Jedinou nevýhodou je přidání dvou reakčních kroků, což mírně snižuje celkový výtěžek; optimalizované reakční parametry jsou nutné k dosažení rovnováhy mezi čistotou a výtěžkem.
Kontrola klíčových výzev syntetických procesů
Zachování chirální konfigurace představuje hlavní výzvu. Chirální centrum v poloze 8 ergolinu má nízkou stabilitu a je náchylné k epimerizaci.
V souladu s tím všechny reakce vyžadují přísnou kontrolu teploty, vyloučení světla a bezvodá inertní rozpouštědla s kontinuálním monitorováním hladin izomerů pomocí HPLC v průběhu procesu.
Mezitím je 6-allylový postranní řetězec citlivý na silné kyseliny a silná oxidační prostředí, která mohou vyvolat migraci dvojné vazby a izomerizaci.
Tlak vodíku a zatížení katalyzátoru při hydrogenaci musí být přesně regulovány. Kromě toho v molekule existuje více reaktivních atomů dusíku. Řízení přítokových poměrů a přijetí strategie sekvenční aktivace umožňuje preferenční reakci v cílovém místě a inhibuje tvorbu vedlejších produktů.
Purifikace produktu a shrnutí procesu
Po dokončení reakce se surový produkt získá promytím vodou, extrakcí solankou a koncentrací organické fáze. Sloupcová chromatografie na silikagelu se používá pro laboratorní čištění, zatímco průmyslová výroba využívá toluen-n{2}}heptanovou anti-krystalizaci rozpouštědel.
Vícenásobné cykly rekrystalizace poskytují vysoce{0}}čistou aktivní farmaceutickou složku (API). V souhrnu se klasická cesta vyznačuje jednoduchým ovládáním, ale trpí velkým množstvím nečistot a špatnou bezpečností a je použitelná pouze pro laboratorní-testy v měřítku.
Optimalizovaná dvou{0}}kroková metoda funguje za mírných podmínek s vysokou selektivitou a představuje v současnosti dominantní průmyslovou technologii. Optimalizovaný proces rozšířené ochrany-skupiny-umožňuje výrobu ultra-vysoko{5}}čistých produktů, které uspokojí náročné-nároky farmaceutické výroby.
Fyzikálně-chemické vlastnosti
Kabergolin je při teplotě okolí bílý až téměř{0}bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, zatímco snadno rozpustný v organických rozpouštědlech, jako je ethanol a dichlormethan. Molekula obsahuje více chirálních center a vykazuje optickou izomerii; farmaceutická forma odpovídá jedinému enantiomeru. Je citlivý na světlo a kyslík, a proto je nutné jej skladovat ve světle-těsných a hermeticky uzavřených podmínkách. Má stabilní rozsah tání a jeho krystalická forma přímo ovlivňuje rozpouštění farmaceutických přípravků.
Farmakologická charakteristika
Tento produkt je dlouhodobě-působící selektivní agonista dopaminového D2 receptoru se zanedbatelnou afinitou k D₁ receptorům. Vyznačuje se prodlouženým poločasem-vylučování a jedna dávka vykazuje léčebné účinky trvající několik dní tím, že trvale inhibuje sekreci prolaktinu hypofýzou. Orální absorpce je příznivá, přesto dochází k významnému metabolismu prvního-průchodu, což vede k interindividuální variabilitě biologické dostupnosti.
Profil stability a kompatibility
Optimální stability je dosaženo za podmínek neutrálního pH. Hydrolýza acylmočovinové vazby a epimerizace na C-8 chirálním centru snadno probíhají za silně kyselých nebo silně alkalických podmínek. Je třeba se vyhnout koexistenci se silnými oxidačními činidly. Obvykle je formulován jako tablety, aby se zabránilo dlouhodobému skladování ve vodných roztocích. Metabolismus v játrech představuje primární eliminační cestu a pouze malá část původního léčiva se vylučuje močí. U pacientů s poruchou funkce jater je nutná opatrnost při úpravě dávky.
FAQ
K čemu se používá droga kabergolin?
+
-
Používá se kabergolink léčbě různých typů zdravotních problémů, ke kterým dochází, když se tvoří příliš mnoho hormonu prolaktinu. Může být použit k léčbě určitých menstruačních problémů, problémů s plodností u mužů a žen a prolaktinomů hypofýzy (nádory hypofýzy).
Kdy je nejlepší užívat kabergolin?
+
-
Kabergolin je dlouhodobě-působící lék, který se obvykle užívájednou nebo dvakrát týdně. Kabergolin může způsobit, že se budete cítit trochu závratě nebo způsobit nevolnost nebo bolesti hlavy. Nežádoucí-účinky se mohou snížit, pokud kabergolin užijete s jídlem nebo jako poslední věc večer před spaním.
Jaký je mechanismus účinku kabergolinu?
+
-
Kabergolin je dlouhodobě -působící agonista dopaminového receptoru s vysokou afinitou k receptorům D2. Výsledky studií in vitro ukazují, že kabergolinmá přímý inhibiční účinek na sekreci prolaktinu laktotrofy hypofýzy potkana. Kabergolin snižoval hladiny prolaktinu v séru u reserpinizovaných potkanů.
Co dělá kabergolin pro plodnost?
+
-
Vzhledem k tomu, že hyperprolaktinémie je významnou příčinou neplodnosti u žen, jsou kabergolin a další agonisté dopaminu často předepisovánisnížit hladinu prolaktinu a obnovit normální menstruaci. Obvykle jsou vysazeny krátce poté, co pacientka otěhotní.
Populární Tagy: cabergolin powder cas 81409-90-7, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, koupit, cena, hromadné, na prodej