Amunine

korticorelin je syntetizován a uvolňován neuroendokrinními buňkami v paraventrikulárním jádru hypotalamu. Jeho prekurzorový protein prochází řadou úprav zpracování, z nichž nakonec vzniká biologicky aktivní peptid o 41 aminokyselinách. Syntéza a sekrece korticorelinu jsou jemně regulovány mnoha faktory.

V bazálním stavu si sekrece korticorelinu udržuje určitý rytmus, aby se přizpůsobila normálním fyziologickým potřebám těla. Když se tělo setká s vnějšími podněty, jako je trauma, infekce, úzkost, strach atd., budou tyto stimulační signály přenášeny do hypotalamu prostřednictvím nervového systému.

Endogenní opioidní peptidy mají také podobné inhibiční účinky a samotný korticorelin může inhibovat jeho uvolňování zvýšením aktivity opioidních peptidů. Melatonin vylučovaný epifýzou slouží jako signál přenášený do těla změnami vnějšího prostředí, který může stimulovat tělo k úpravě vzorců reprodukční činnosti. Vykazuje cirkadiánní rytmus sekrece hormonů řízený hypotalamickou hypofýzovou osou. Účinek melatoninu na hypotalamickou hypofýzovou ovariální osu je inhibiční. Může zabránit předčasnému sexuálnímu dospívání v dětství a zabránit hypotalamu v pozitivní reakci na estrogen v dospělosti, čímž inhibuje uvolňování korticorelinu a ovlivňuje ovulaci.

Proces vazby mezi korticorelinem a receptory vykazuje dvou{0}}krokový aktivační mechanismus. Strukturální analýza kryoelektronové mikroskopie ukázala, že korticorelin se váže na extracelulární doménu receptoru korticorelin1R přes C-konec, což je proces rychlého rozpoznání C-konce ligandu extracelulární doménou receptoru.

Osa HPA je důležitou neuroendokrinní osou pro reakci těla na stres a korticorelin v ní hraje hlavní regulační roli.

Když je tělo vystaveno stresové stimulaci, neurony ve vnitřní oblasti malých buněk paraventrikulárního jádra hypotalamu se aktivují a vylučují korticorelin. korticorelin je vylučován a vstupuje do krevního řečiště, transportován do hypofýzy přes hypofýzový portální systém.

PKA fosforyluje více cílových proteinů, čímž podporuje syntézu a uvolňování adrenokortikotropního hormonu (ACTH).

ACTH putuje s krví do kůry nadledvin a působí na zona fasciculata a zona reticulata kůry nadledvin, čímž podporuje sekreci glukokortikoidů, jako je kortizol. Kortikosteroidy hrají širokou a důležitou roli v reakci těla na stres. Může zlepšit toleranci těla vůči stresu, regulovat metabolismus bílkovin, tuků a sacharidů, inhibovat imunitní zánětlivé reakce a zajistit normální fyziologické funkce těla ve stresu.

Účast na stresové reakci: Kromě regulace sekrece glukokortikoidů prostřednictvím osy HPA, aby se vyrovnala se stresem, se také přímo podílí na dalších aspektech stresové reakce. Během akutního stresu může korticorelin vylučovaný neurony paraventrikulárního jádra hypotalamu stimulovat hypofyzární sekreci ACTH, zatímco arginin vasopresin (AVP) je exprimován v neuronech CRH paraventrikulárního jádra hypotalamu a uvolňován společně s CRH, čímž se zvyšuje sekrece ACTH a kortizolu. Kortizol má rozsáhlé a komplexní účinky na metabolický systém, kardiovaskulární systém a imunitní odpověď tím, že se váže na receptory a pomáhá tělu reagovat na nouzové situace.

Vliv na reprodukční funkce: korticorelin je také exprimován v reprodukčním systému a podílí se na regulaci reprodukční funkce. Výzkum zjistil, že korticorelin a jeho receptory jsou také exprimovány v periferních tkáních, jako je placenta a gonády, a hrají roli ve fyziologických aktivitách, jako je zahájení porodu. U samic zvířat může korticorelin regulovat sekreci reprodukčních hormonů ovlivněním interakce mezi osou HPA a hypotalamickou hypofýzou gonadální osou, a tím ovlivnit reprodukční cyklus a fertilitu. Například u hospodářských zvířat, jako jsou ovce, mohou změny sekrece korticorelinu souviset s regulací období rozmnožování.

V posledních letech došlo s rozvojem technik strukturní biologie k významnému pokroku ve studiu mechanismu účinku korticorelinu na molekulární úrovni. Ve spolupráci Xu Huaqiang Research Group Čínské akademie věd Šanghajského institutu Materia Medica a Zhang Yan Research Group School of Basic Medicine of Zhejiang University byla analyzována trojrozměrná struktura komplexů podtypů korticorelin1R a korticorelin2R s proteinovým trimerem Gs za aktivace mikrokopogenního ligandu1 volného elektronového ligandu. Rychlosti rozlišení byly 3,0 Á, respektive 2,8 Á.

Mezi nimi se TM6 odvíjí ve specifické poloze a tvoří twist, který je stabilizován vodíkovými vazbami mezi konkrétními aminokyselinami, což poskytuje dostatečný prostor pro nábor Gs proteinů. Interakce mezi transmembránovou helixem receptoru a 5 helixem Gs, stejně jako interakce mezi helixem Helix 8 receptoru a N-koncem G 1, jsou hlavními rozhraními interakce mezi receptorem a Gs proteinem. Tato vysoce konzervovaná aminokyselina „NPGQ“ v GPCR třídy B- a její interakční rozhraní s Gs dále odhalují univerzální mechanismus aktivace GPCR třídy B-.