Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedním z nejzkušenějších výrobců a dodavatelů icatibant v Číně. Vítejte na velkoobchodním velkoobjemovém vysoce kvalitním icatibantu k prodeji zde z naší továrny. Dobré služby a rozumná cena jsou k dispozici.
Icatibantje uměle syntetizovaný peptidový lék s molekulárním vzorcem C59H89N19O13S a molekulovou hmotností přesnou na 1304,54. Lék se skládá z 18 aminokyselin, včetně několika nepřirozených aminokyselin, jako je D-arginin (D-Arg), thiazol alanin (Thi), D-terciární leucin (D-Tic) a ornithin (Oic). Jeho jedinečné uspořádání aminokyselin mu dodává speciální biologickou aktivitu, jako je zavedení sterické zábrany modifikací aminokyselin, aby se zvýšila vazebná specificita s cílovými receptory.
produkty Formulář
Icatibant COA
 |
||
| Certifikát o analýze | ||
| Název sloučeniny | Icatibant | |
| Stupeň | Farmaceutická kvalita | |
| Č. CAS | 130308-48-4 | |
| Množství | 78g | |
| Standardní balení | PE sáček+Al fóliový sáček | |
| Výrobce | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Položka č. | 202601090056 | |
| MFG | 9. ledna 2026 | |
| EXP | 8. ledna 2029 | |
| Struktura |
|
|
| Položka | Enterprise standard | Výsledek analýzy |
| Vzhled | Bílý nebo téměř bílý prášek | Přizpůsoben |
| Obsah vody | Menší nebo rovno 5,0 % | 0.32% |
| Ztráta sušením | Menší nebo rovno 1,0 % | 0.17% |
| Těžké kovy | Pb Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. |
| Jako Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. | |
| Čistota (HPLC) | Větší nebo rovno 99,7 % | 99.8% |
| Jediná nečistota | <0.8% | 0.54% |
| Celkový počet mikrobů | Méně než nebo rovno 750 cfu/g | 90 |
| E. Coli | Menší nebo rovno 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Ethanol (od GC) | Menší nebo rovno 5000 ppm | 500 ppm |
| Skladování | Skladujte na uzavřeném, tmavém a suchém místě při teplotě do 2-8 stupňů | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Jedná se o syntetický peptid složený z 10 aminokyselin (molekulární vzorec: C₅H₈N₁ O₁ III S, molekulová hmotnost: 1304,5), který ve své struktuře obsahuje 5 nepřirozených aminokyselin (jako je D-Tic, Hyp, Thi atd.) a tyto modifikace mu dodávají jedinečnou biologickou aktivitu. Jeho aminokyselinová sekvence je Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, kde:
D-Tic (kyselina D-2,3-diaminopropionová) a Oic (kyselina oktahydroindol-2-karboxylová) jsou nepřirozené aminokyseliny, které optimalizují vazebnou schopnost receptoru prostřednictvím sterické zábrany a distribuce náboje.
Hyp (hydroxyprolin) a Thi (thiazol alanin) zvyšují svou afinitu k receptorům prostřednictvím vodíkových vazeb a hydrofobních interakcí.
Arg (argininové) zbytky napodobují C-terminální strukturu bradykininu a tvoří solný můstek s kyselou kapsou receptoru B2.
Terciární struktura: Skládá se do specifické trojrozměrné konformace prostřednictvím hydrofobních interakcí mezi postranními řetězci aminokyselin, iontovými a vodíkovými vazbami, díky čemuž je vysoce komplementární k vazebnému místu receptoru B₂. Jeho afinita (Ki=0.798 nM) je podobná afinitě bradykininu (Ki=0.3 nM) a může odolávat degradaci bradykinin lyázou. Jeho účinnost je 2-3krát vyšší než u předchozích antagonistů (jako je Hoe 140).
Icatibantje syntetický selektivní antagonista receptoru bradykininu B2 a cílená terapeutická látka na bázi peptidů-. Je primárně indikován pro akutní záchvaty hereditárního angioedému (HAE) a slouží také jako specifický klinický lék k regulaci bradykinin-zprostředkovaných patologických reakcí. Mechanismus jeho účinku spočívá v přesné blokádě bradykininové signální dráhy, která zásadně inhibuje řadu patologických poškození způsobených atakami HAE.
Jádro patogeneze hereditárního angioedému pramení z funkčního deficitu nebo nedostatečného množství inhibitoru C1 esterázy u pacientů. Jako klíčový regulační faktor kalikrein-bradykininové dráhy v lidském těle vede abnormální funkce tohoto inhibitoru k nadměrné aktivaci plazmatického kalikreinu. Nadměrně aktivovaný kalikrein nepřetržitě katalyzuje štěpení vysoko-molekulárního-kininogenu za vzniku velkého množství aktivního bradykininu, čímž spouští řadu typických klinických projevů.
Jako silný zánětlivý a vazoaktivní peptid má bradykinin fyziologické a patologické účinky především vazbou na receptory bradykininu B2 na buněčné membráně a jejich aktivací. Receptory B2, které jsou široce distribuovány na vaskulárních endoteliálních buňkách, buňkách hladkého svalstva dýchacích cest, buňkách gastrointestinální sliznice a buňkách kožní tkáně, působí jako hlavní cíle zprostředkovávající edém, bolest a zánět. Za normálních fyziologických podmínek se přechodná aktivace B2 receptorů bradykininem účastní fyziologických procesů, jako je vaskulární regulace a lokální řízení mikrocirkulace. Během akutních záchvatů HAE však trvale nadměrně akumuluje bradykinin a nadměrně aktivuje B2 receptory a spouští kaskádové patologické reakce.
Na jedné straně aktivace B2 receptoru rozšiřuje mezery mezi vaskulárními endoteliálními buňkami a výrazně zvyšuje permeabilitu kapilár. Velký objem intravaskulární tekutiny extravazuje do intersticiálních prostor pod kůží a sliznicemi, což vede k lokalizovanému edému, který se běžně vyskytuje na obličeji, končetinách, hltanu a gastrointestinálním traktu. Faryngální edém může způsobit obstrukci dýchacích cest a dokonce být život-ohrožující. Na druhé straně trvalá aktivace receptoru stimuluje mírné uvolňování lokálních zánětlivých mediátorů, což vyvolává bolest při roztahování tkáně a pocit pálení, stejně jako křeče hladkého svalstva. Pacienti s gastrointestinálním edémem mohou mít bolesti břicha, nevolnost, zvracení a další nepříjemné pocity.
Jako kompetitivní antagonista B2 receptoru má produkt vysokou strukturální homologii s bradykininem. Může se specificky vázat na receptory bradykininu B2 na buněčné membráně s daleko vyšší afinitou než endogenní bradykinin. Po navázání lék obsadí vazebná místa pro receptory, aniž by aktivoval downstream signální kaskády, čímž účinně blokuje vazbu a aktivaci přebytečného endogenního bradykininu na receptory a ukončuje bradykinin-zprostředkovanou patologickou kaskádu u zdroje. Produkt působí specificky na receptory B2 a nevykazuje žádnou zjevnou vazebnou afinitu k receptorům bradykininu B1.
Vzhledem k tomu, že receptory B1 jsou indukovány především k expresi po chronické zánětlivé stimulaci a nejsou zapojeny do progrese akutních záchvatů HAE, má lék vynikající selektivitu vůči cíli a minimalizuje účinky mimo{1}}cíl.
Po podání přípravek rychle ruší bradykininem-vyvolanou vaskulární hyperpermeabilitu, zastavuje kontinuální exsudaci tekutiny v tkáňovém intersticiu a zastavuje progresi edému, přičemž zmírňuje křeče hladkého svalstva a lokální zánětlivou bolest.
Klinické studie prokázaly, že lék může blokovat abnormální signální dráhy během desítek minut po podání, postupně řešit vzniklé edémy a rychle zmírňovat příznaky akutních záchvatů. Kromě toho přípravek neovlivňuje základní funkci inhibitoru C1 esterázy ani neinhibuje aktivitu kalikreinu. Zaměřuje se pouze na následné patologické dráhy a blokuje je, aniž by narušil normální koagulaci krve, fibrinolýzu a základní regulaci mikrocirkulace v těle. S přesným a bezpečným mechanismem účinku zaměřeným na základní patologické vazby akutních záchvatů HAE je tento produkt v současnosti jedním z primárních klinických léků pro symptomatickou léčbu akutních epizod HAE.
Farmakokinetika
Subkutánní injekce je konvenční klinický způsob podáváníicatibant. Tato cesta odpovídá fyzikálně-chemickým vlastnostem léku a poskytuje stabilní farmakokinetické profily s nízkou inter{1}}individuální variabilitou, což splňuje požadavky na léčbu akutních záchvatů HAE u dospělých pacientů.
Produkt se po subkutánní injekci rychle vstřebává s extrémně vysokou biologickou dostupností. Po jedné standardní dávce 30 mg dosahuje jeho absolutní biologická dostupnost 97 % téměř bez ztráty absorpcí. Vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně 30 minut po-podání, což umožňuje rychlé farmakologické účinky a uspokojuje potřeby nouzové léčby akutních záchvatů.
Lék má mírný distribuční objem in vivo se středním distribučním objemem v ustáleném stavu 29,0 ± 8,7 l. Může dostatečně proniknout do edematózních lézí, jako je kůže a sliznice, aby se udržely účinné lokální koncentrace léku.
Jeho míra vazby na plazmatické proteiny je asi 44 %, což představuje střední vazebnou kapacitu. Hojná volná léková frakce zajišťuje stabilní receptorový antagonismus a účinnost léku nebude ohrožena vazbou nasycených proteinů.
Pokud jde o metabolismus, přípravek není metabolizován jaterním enzymovým systémem cytochromu P450. Je převážně rozkládán na neaktivní metabolity malých-molekul endogenními proteázami, což účinně zabraňuje lékovým-interakcím souvisejícím s jaterními enzymy-metabolizujícími léky. Díky této vlastnosti je vhodný pro pacienty se základními komorbiditami, kteří vyžadují kombinovanou medikaci.
Produkt vykazuje konzistentní profily clearance in vivo s průměrnou plazmatickou clearance 245±58 ml/min a poločasem eliminace-přibližně 1,4±0,4 hodiny. Jeho rychlost metabolismu a eliminace je stabilní a nepředstavuje žádné riziko akumulace léčiva. Ledviny slouží jako hlavní vylučovací cesta: více než 90 % léčiva se vylučuje močí ve formě neaktivních metabolitů, zatímco méně než 10 % se vylučuje ledvinami jako mateřská látka.
Ve zvláštních populacích vykazují starší pacienti mírný pokles clearance léku a mírné zvýšení expozice léku. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná žádná úprava dávkování, zatímco u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin se doporučuje opatrné užívání. Celkově má produkt příznivou farmakokinetickou stabilitu.
Jeho chemická syntéza vyžaduje technologii syntézy peptidů v pevné fázi (SPPS), jejíž hlavní kroky zahrnují výběr nosiče pryskyřice, kopulaci aminokyselin, štěpení a čištění.
1. Syntetický návrh trasy: postupné prodlužování od C-konce k N-konci
Syntéza se řídí klasickou strategií syntézy peptidů - spojováním aminokyselin jedna po druhé z C-konce (karboxylový konec) na N-konec (aminokonec). Konkrétní kroky jsou následující:
Výběr nosiče pryskyřice
Běžně používaná pryskyřice Wang nebo HMP pryskyřice obsahuje na svém povrchu aktivní hydroxylové skupiny, které mohou vytvářet esterové vazby s karboxylovými skupinami aminokyselin a dosáhnout tak pevné{0}}fázové ukotvení polypeptidových řetězců. Například určitý patent používá Fmoc Arg (NO ₂) - Wangovu pryskyřici se stupněm substituce 0,8 mmol/g jako výchozí nosič a fixuje první aminokyselinu (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) na pryskyřici prostřednictvím esterifikační reakce.
Odstranění Fmoc ochranné skupiny
Ošetřete pryskyřici 20% roztokem piperidinu/DMF, abyste odstranili Fmoc chránící skupinu na N-konci aminokyselin a obnažili aktivní aminoskupiny. Například během procesu syntézy je nutné zajistit úplné odstranění skupin Fmoc prostřednictvím 10 opakovaných kroků "rozpouštěcí reakce za míchání".
Vazba aminokyselin jedna po druhé
Konjugujte chráněné aminokyseliny v sekvenci, obvykle za použití systému HBTU/HOBt/DIPEA jako spojovacího činidla. Například při syntéze pryskyřice etibant,icatibantje nutné postupně párovat Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc{4}}Ser (tBu) - OH atd. Po každé kopulaci je třeba pomocí indenketonové metody detekovat koncový bod reakce, aby bylo zajištěno, že účinnost vazby je větší než 99 %.
Praskání a deprotekce
Po dokončení všech konjugátů aminokyselin byl peptid odštěpen z pryskyřice pomocí směsi kyseliny trifluoroctové (TFA) a lyzačního pufru (TFA/fenol/TIS/voda=95:2,5:0,5), přičemž byly odstraněny ochranné skupiny postranního řetězce (jako je tBu, Pbf atd.). Například při určité metodě se 130,1 g pryskyřice etibant Wang nechá reagovat při 15 stupních po dobu 3 hodin a po krakování se získá 80,2 g surového produktu o čistotě 55,0 %.
2. Klíčová technologie: přesné zavedení nepřirozených aminokyselin
Struktura obsahuje více nepřirozených aminokyselin a její syntéza vyžaduje vyřešení následujících technických problémů:
Představení D-Tic
D-Tic (oktahydroindol-2-karboxylová kyselina) je rigidní cyklická aminokyselina a její zavedení vyžaduje speciální vazebné podmínky. Například určitý patent používá fragmenty dipeptidu Fmoc Ser (tBu) - D-Tic{7}}OH pro kopulaci, čímž se výrazně snižuje tvorba chybějících peptidových nečistot (jako je des{8}}D-Tic-etibant).
Toto je stereoskopické ovládání
Thi (thiazol alanin) obsahuje atomy síry a je náchylný k racemizaci. Optimalizací vazebných činidel (jako je DIC/HOBt) a reakční teploty (teplota místnosti) lze racemické nečistoty (jako je D-Thi{2}}ertiban) regulovat pod 0,03 %.
Ochrana bočního řetězu Arg
Postranní řetězec argininu obsahuje guanidinové skupiny a musí být chráněn skupinami Pbf nebo NO2. Například v procesu syntézy může použití Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp jako poslední aminokyseliny snížit tvorbu chybějících peptidových nečistot (jako je des-D-Arg-ertiban).
3. Strategie optimalizace: Zlepšení výtěžku a čistoty
Strategie dipeptidových fragmentů
Předběžná syntéza dipeptidových fragmentů (jako je Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) ze dvou sousedních aminokyselin může snížit chybějící peptidové nečistoty v kroku kondenzace. Například určitý způsob snižuje celkový obsah nečistot z 8,2 % na 1,5 % použitím dipeptidových fragmentů.
Optimalizace podmínek praskání
Úprava složení krakovacího roztoku (jako je zvýšení podílu fenolu) a reakční doby může zlepšit čistotu surového produktu. Například určitý patent používá krakovací roztok s TFA/fenol/TIS/voda=92.5:2,5:2,5 ke zvýšení čistoty surového produktu z 55,0 % na 81,7 %.
Inovace v procesu čištění
Čištění pomocí dvou{0}}krokové chromatografie na reverzní fázi: první krok používá gradientovou eluci 0,1 % TFA/voda acetonitril a druhý krok používá gradientovou eluci 0,15 % roztok octanu amonného v acetonitrilu, což vede k čistotě vyšší než 99,5 % etibantu. Například určitá metoda zvyšuje výtěžek z 55,2 % na 75 % prostřednictvím dvou-krokového čištění.
4. Průmyslová aplikace: Vyrovnání nákladů a efektivity
Náhrada a recyklace pryskyřice
Vývoj nízkonákladových-pryskyřičných nosičů (jako jsou kopolymery polystyrenu a polyethylenglykolu) může snížit náklady na suroviny. Například jistý patent používá recyklovatelnou pryskyřici, která snižuje náklady na jednu šarži o 30 %.
Technologie kontinuální průtokové syntézy
Zavedení mikroreaktorů nebo reaktorů s pevným ložem pro dosažení kontinuální produkce aminokyselinové vazby a zkrácení cyklu syntézy. Například jistý podnik zkrátil dobu jednodávkové syntézy ze 72 hodin na 24 hodin pomocí technologie kontinuálního toku.
Zelený chemický proces
Ke snížení znečištění životního prostředí používejte rozpouštědla s nízkou toxicitou (jako je ethylacetát místo dichlormethanu) a katalyzátory (jako je enzymově katalyzovaná vazba). Například studie používala lipázou katalyzovanou vazbu ke snížení spotřeby rozpouštědla o 50 %.
Chemická syntéza produktu vyžaduje technologii syntézy peptidů v pevné fázi -, která se zaměřuje na přesné zavedení nepřirozených aminokyselin, optimalizaci podmínek štěpení a inovaci procesů čištění.
Populární Tagy: icatibant, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej