Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedním z nejzkušenějších výrobců a dodavatelů icatibant v Číně. Vítejte na velkoobchodním velkoobjemovém vysoce kvalitním icatibantu k prodeji zde z naší továrny. Dobré služby a rozumná cena jsou k dispozici.
Icatibantje uměle syntetizovaný peptidový lék s molekulárním vzorcem C59H89N19O13S a molekulovou hmotností přesnou na 1304,54. Lék se skládá z 18 aminokyselin, včetně několika nepřirozených aminokyselin, jako je D-arginin (D-Arg), thiazol alanin (Thi), D-terciární leucin (D-Tic) a ornithin (Oic). Jeho jedinečné uspořádání aminokyselin mu dodává speciální biologickou aktivitu, jako je zavedení sterické zábrany modifikací aminokyselin, aby se zvýšila vazebná specificita s cílovými receptory.
produkty Formulář
Icatibant COA
 |
||
| Certifikát o analýze | ||
| Název sloučeniny | Icatibant | |
| Stupeň | Farmaceutická kvalita | |
| Č. CAS | 130308-48-4 | |
| Množství | 78g | |
| Standardní balení | PE sáček+Al fóliový sáček | |
| Výrobce | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Položka č. | 202512090051 | |
| MFG | 9. prosince 2025 | |
| EXP | 8. prosince 2028 | |
| Struktura |
|
|
| Položka | Enterprise standard | Výsledek analýzy |
| Vzhled | Bílý nebo téměř bílý prášek | Přizpůsobeno |
| Obsah vody | Menší nebo rovno 5,0 % | 0.32% |
| Ztráta sušením | Menší nebo rovno 1,0 % | 0.17% |
| Těžké kovy | Pb Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. |
| Jako Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menší nebo rovno 0,5 ppm | N.D. | |
| Čistota (HPLC) | Větší nebo rovno 99,7 % | 99.8% |
| Jediná nečistota | <0.8% | 0.54% |
| Celkový počet mikrobů | Méně než nebo rovno 750 cfu/g | 90 |
| E. Coli | Menší nebo rovno 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Ethanol (od GC) | Menší nebo rovno 5000 ppm | 500 ppm |
| Skladování | Skladujte na uzavřeném, tmavém a suchém místě při teplotě do 2-8 stupňů | |
|
|
||
|
|
||
chemické informace
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Jedná se o syntetický peptid složený z 10 aminokyselin (molekulární vzorec: C₅H₈N₁ O₁ III S, molekulová hmotnost: 1304,5), který ve své struktuře obsahuje 5 nepřirozených aminokyselin (jako je D-Tic, Hyp, Thi atd.) a tyto modifikace mu dodávají jedinečnou biologickou aktivitu. Jeho aminokyselinová sekvence je Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, kde:
D-Tic (kyselina D-2,3-diaminopropionová) a Oic (kyselina oktahydroindol-2-karboxylová) jsou nepřirozené aminokyseliny, které optimalizují vazebnou schopnost receptoru prostřednictvím sterické zábrany a distribuce náboje;
Hyp (hydroxyprolin) a Thi (thiazol alanin) zvyšují svou afinitu k receptorům prostřednictvím vodíkových vazeb a hydrofobních interakcí;
Arg (argininové) zbytky napodobují C-terminální strukturu bradykininu a tvoří solný můstek s kyselou kapsou receptoru B2.
Terciární struktura:Icatibantskládá se do specifické trojrozměrné konformace prostřednictvím hydrofobních interakcí mezi postranními řetězci aminokyselin, iontovými a vodíkovými vazbami, díky čemuž je vysoce komplementární k vazebnému místu receptoru B2. Jeho afinita (Ki=0.798 nM) je podobná afinitě bradykininu (Ki=0.3 nM) a může odolávat degradaci bradykinin lyázou. Jeho účinnost je 2-3krát vyšší než u předchozích antagonistů (jako je Hoe 140).
Je to silný selektivní antagonista bradykininového B 2 receptoru, jehož hlavním mechanismem účinku je blokovat vazbu bradykininu na B 2 receptor, inhibovat bradykininem zprostředkovanou vazodilataci, zvýšenou permeabilitu a zánětlivou odpověď, čímž rychle zmírňuje akutní příznaky hereditárního angioedému (HAE).
Fyziologické funkce a patologické role bradykininových B ₂ receptorů
Receptory B₂ patří do rodiny receptorů spřažených s G proteinem (GPCR) a jsou široce distribuovány ve vaskulárních endoteliálních buňkách, buňkách hladkého svalstva, senzorických nervových zakončeních a také v orgánech, jako jsou ledviny a plíce. Po aktivaci katalyzuje hydrolýzu fosfatidylinositol-4,5-difosfátu (PIP ₂) cestou fosfolipázy C (PLC) spřažené s proteinem G q, generuje inositoltrifosfát (IP ∝) a diacylglycerol (DAG), což zase spouští:
Intracelulární uvolňování iontů vápníku: IP3 se váže na receptory IP3 endoplazmatického retikula, což způsobuje eflux Ca ² ⁺ a aktivuje enzymy závislé na kalmodulinu (CaM) - (jako je syntáza oxidu dusnatého a endoteliální NO syntáza), což podporuje vaskulární dilataci;
Aktivace proteinkinázy C (PKC): DAG aktivuje PKC, indukuje expresi vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a intercelulární adhezní molekuly-1 (ICAM-1) a zvyšuje vaskulární permeabilitu;
Uvolňování zánětlivých mediátorů: Podporujte uvolňování zánětlivých faktorů, jako je interleukin-6 (IL-6) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF - ) prostřednictvím dráhy nukleárního faktoru kappa B (NF - κB).
HAE je autozomálně dominantní genetická porucha způsobená nedostatkem nebo funkční abnormalitou inhibitoru C1 esterázy (C1-INH). C1 INH je inhibitor plazmatické serinové proteázy, který může inhibovat nadměrnou aktivaci kalikreinového kalikreinového systému (KKS). Když dojde k závadě C1 INH:
Zvýšená aktivita kininázy: katalyzuje přeměnu vysokomolekulárního kininogenu (HMWK) na bradykinin;
Akumulace bradykininu: bradykinin aktivuje receptory B 2, což způsobuje vazodilataci, zvýšenou permeabilitu a zánětlivé reakce vedoucí k podkožnímu nebo submukóznímu nesvědivému edému (běžně se vyskytuje na obličeji, končetinách, genitáliích, gastrointestinálním traktu a horních cestách dýchacích);
Riziko edému hrdla: Edém sliznice hrdla může způsobit asfyxii a je hlavní příčinou smrti u HAE.
Mechanismus účinku: Blokování osy receptoru bradykininu-B₂
Kompetitivní vazbou na B ₂ receptory jsou biologické účinky bradykininu blokovány a specifický mechanismus je následující:
Soutěžící s bradykininem o vazbu na stejné vazebné místo B2 receptoru (umístěné v extracelulární smyčce transmembránové domény receptoru) je jeho vazebná schopnost ovlivněna následujícími faktory:
Stereoskopická konformační komplementarita: Jeho trojrozměrná struktura je velmi podobná struktuře bradykininu, zejména solný můstek vytvořený mezi C-terminálním argininovým zbytkem a kyselou kapsou receptoru;
Modifikace nepřirozených aminokyselin: D-Tic a Oic zabraňují přístupu bradykinin lyázy prostřednictvím sterické zábrany, čímž prodlužují dobu působení léku;
Vysokoafinitní vazba: Hodnota Ki (0,798 nM) je blízká hodnotě bradykininu (0,3 nM), který může účinně nahradit navázaný bradykinin.
Farmakokinetické vlastnosti z něj činí ideální terapeutický lék pro akutní záchvaty HAE:
Rychlá absorpce: Po subkutánní injekci 30 mg je maximální koncentrace léku v krvi (Cmax ≈ 10 μg/ml) dosaženo během 30 minut, s absolutní biologickou dostupností 97 %;
Krátký poločas-vylučování: Konečný poločas-vylučování je 1,2–1,5 hodiny, ale jedna dávka může udržet účinnost po dobu 6–8 hodin (v důsledku recyklace receptorů a akumulace léčiva);
Metabolická nezávislost: nezávislá na enzymech cytochromu P450 (CYP450), převážně hydrolyzována peptidázami na neaktivní metabolity, vylučována močí (5 % -6 %) a stolicí;
Úprava dávky: Míra clearance u starších pacientů klesá o 40 % - 60 % a dávku je třeba snížit na polovinu (15 mg), aby se zabránilo akumulaci léku.
Zablokování signální cesty
Inhibuje downstream signalizaci vazbou na B2 receptory následujícími cestami:
Inhibice aktivace PLC: blokuje hydrolýzu PIP ₂, snižuje tvorbu IP ∝ a DAG, čímž inhibuje uvolňování intracelulárních vápenatých iontů a aktivaci PKC;
Snížení vaskulární permeability: inhibicí Ca2⁺/CaM dependentní NO syntázy, snížení produkce NO a zmírnění vaskulární dilatace;
Inhibice zánětlivé odpovědi: Blokováním dráhy NF -κ B, snížením uvolňování zánětlivých faktorů, jako je IL-6 a TNF-, lze zmírnit edém tkání a bolest.
Klinická aplikace
Je to třetí lék na léčbu HAE schválený FDA (2011) a jeho účinnost byla ověřena ve třech dvojitě{1}}slepých randomizovaných kontrolovaných studiích (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 hodiny);
Doba nástupu: zkrácena z 10-12 hodin na 4-6 hodin;
Dlouhodobá léčba: Studie FAST-3 ukázala, že měsíční frekvence záchvatů u pacientů klesla o více než 50 % ve srovnání s výchozí hodnotou.
Selektivní antagonizací receptoru bradykininu B2 je blokována vazodilatace, zvýšená permeabilita a zánětlivá odpověď zprostředkovaná bradykininem, čímž se rychle zmírňují příznaky akutních záchvatů HAE. Jeho jedinečná molekulární struktura, účinné farmakokinetické vlastnosti a dobrá bezpečnost z něj činí základní lék pro léčbu HAE.
Mechanismus účinku a farmakologické vlastnosti
1. Cíl a akční cesta
Icatibantje silný selektivní antagonista receptorů bradykininu B2. Bradykinin je devět peptidů, které jsou nadměrně produkovány u pacientů s HAE kvůli nedostatku nebo dysfunkci inhibitorů C1 esterázy (C1-INH). Bradykinin aktivuje B₂ receptor, spouští signální dráhu fosfolipázy C (PLC) a podporuje zvýšení intracelulárního inositoltrifosfátu (IP3), čímž uvolňuje vápenaté ionty, což způsobuje vazodilataci, zvýšenou vaskulární permeabilitu a uvolňování zánětlivých mediátorů, což nakonec vede k lokálnímu otoku tkáně, bolesti a zánětu. Kompetitivní vazbou na B ₂ receptory a blokováním biologických účinků bradykininu lze symptomy HAE rychle zmírnit.
2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce: Po subkutánní injekci 30 mg dosáhla absolutní biologická dostupnost 97 % a koncentrace léčiva v krvi dosáhla vrcholu (Cmax) během 30 minut. Distribuční objem mladých a zdravých samců je 0,25 l/kg a míra vazby na plazmatické proteiny je nižší než 44 %, což naznačuje, že je široce distribuován v tkáňových mezerách.
Metabolismus a vylučování: Metabolismus se nespoléhá na enzymatický systém cytochromu P450 (CYP450), ale je hydrolyzován peptidázami na neaktivní metabolity, které se vylučují hlavně močí (5 % - 6 %) a stolicí. Jeho terminální poločas je 1,2-1,5 hodiny, ale trvání jeho účinnosti může dosáhnout 6-8 hodin.
Je to syntetický peptidový lék s molekulárním vzorcem C₅₉ H₈₉ N₁₉ O₁∝ S, molekulová hmotnost 1304,5, složený z 10 aminokyselin, včetně 5 nepřirozených aminokyselin (jako D-Tic, Hyp, Thi atd.). Jeho chemická syntéza vyžaduje technologii syntézy peptidů v pevné fázi (SPPS), jejíž hlavní kroky zahrnují výběr nosiče pryskyřice, kopulaci aminokyselin, štěpení a čištění.
1. Syntetický návrh trasy: postupné prodlužování od C-konce k N-konci
Syntéza se řídí klasickou strategií syntézy peptidů - spojováním aminokyselin jedna po druhé z C-konce (karboxylový konec) na N-konec (aminokonec). Konkrétní kroky jsou následující:
Výběr nosiče pryskyřice
Běžně používaná pryskyřice Wang nebo HMP pryskyřice obsahuje na svém povrchu aktivní hydroxylové skupiny, které mohou vytvářet esterové vazby s karboxylovými skupinami aminokyselin a dosáhnout tak pevné{0}}fázové ukotvení polypeptidových řetězců. Například určitý patent používá Fmoc Arg (NO ₂) - Wangovu pryskyřici se stupněm substituce 0,8 mmol/g jako výchozí nosič a fixuje první aminokyselinu (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) na pryskyřici prostřednictvím esterifikační reakce.
Odstranění Fmoc ochranné skupiny
Ošetřete pryskyřici 20% roztokem piperidinu/DMF, abyste odstranili Fmoc chránící skupinu na N-konci aminokyselin a obnažili aktivní aminoskupiny. Například během procesu syntézy je nutné zajistit úplné odstranění skupin Fmoc prostřednictvím 10 opakovaných kroků "rozpouštěcí reakce za míchání".
Vazba aminokyselin jedna po druhé
Konjugujte chráněné aminokyseliny v sekvenci, obvykle za použití systému HBTU/HOBt/DIPEA jako spojovacího činidla. Například při syntéze pryskyřice etibant,icatibantje nutné postupně párovat Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc{4}}Ser (tBu) - OH atd. Po každé kopulaci je třeba pomocí indenketonové metody detekovat koncový bod reakce, aby bylo zajištěno, že účinnost vazby je větší než 99 %.
Praskání a deprotekce
Po dokončení všech konjugátů aminokyselin byl peptid odštěpen z pryskyřice pomocí směsi kyseliny trifluoroctové (TFA) a lyzačního pufru (TFA/fenol/TIS/voda=95:2,5:0,5), přičemž byly odstraněny ochranné skupiny postranního řetězce (jako je tBu, Pbf atd.). Například při určité metodě se 130,1 g pryskyřice etibant Wang nechá reagovat při 15 stupních po dobu 3 hodin a po krakování se získá 80,2 g surového produktu o čistotě 55,0 %.
2. Klíčová technologie: přesné zavedení nepřirozených aminokyselin
Struktura obsahuje více nepřirozených aminokyselin a její syntéza vyžaduje vyřešení následujících technických problémů:
Představení D-Tic
D-Tic (oktahydroindol-2-karboxylová kyselina) je rigidní cyklická aminokyselina a její zavedení vyžaduje speciální vazebné podmínky. Například určitý patent používá fragmenty dipeptidu Fmoc Ser (tBu) - D-Tic{7}}OH ke spojení, čímž se významně snižuje tvorba chybějících peptidových nečistot (jako je des{8}}D-Tic-etibant).
Toto je stereoskopické ovládání
Thi (thiazol alanin) obsahuje atomy síry a je náchylný k racemizaci. Optimalizací vazebných činidel (jako je DIC/HOBt) a reakční teploty (teplota místnosti) lze racemické nečistoty (jako je D-Thi{2}}ertiban) regulovat pod 0,03 %.
Ochrana bočního řetězu Arg
Postranní řetězec argininu obsahuje guanidinové skupiny a musí být chráněn skupinami Pbf nebo NO2. Například v procesu syntézy může použití Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp jako poslední aminokyseliny snížit tvorbu chybějících peptidových nečistot (jako je des-D-Arg-ertiban).
3. Strategie optimalizace: Zlepšení výtěžku a čistoty
Strategie dipeptidových fragmentů
Předběžná syntéza dipeptidových fragmentů (jako je Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) ze dvou sousedních aminokyselin může snížit chybějící peptidové nečistoty v kroku kondenzace. Například určitý způsob snižuje celkový obsah nečistot z 8,2 % na 1,5 % použitím dipeptidových fragmentů.
Optimalizace podmínek praskání
Úprava složení krakovacího roztoku (jako je zvýšení podílu fenolu) a reakční doby může zlepšit čistotu surového produktu. Například určitý patent používá krakovací roztok s TFA/fenol/TIS/voda=92.5:2,5:2,5 ke zvýšení čistoty surového produktu z 55,0 % na 81,7 %.
Inovace v procesu čištění
Purifikace pomocí dvou{0}}krokové chromatografie na reverzní fázi: první krok používá gradientovou eluci 0,1 % TFA/voda acetonitril a druhý krok používá gradientovou eluci 0,15 % roztok octanu amonného v acetonitrilu, což vede k čistotě vyšší než 99,5 % etibantu. Například určitá metoda zvyšuje výtěžek z 55,2 % na 75 % prostřednictvím dvou-krokového čištění.
4. Průmyslová aplikace: Vyrovnání nákladů a efektivity
Náhrada a recyklace pryskyřice
Vývoj nízkonákladových-pryskyřičných nosičů (jako jsou kopolymery polystyrenu a polyethylenglykolu) může snížit náklady na suroviny. Například jistý patent používá recyklovatelnou pryskyřici, která snižuje náklady na jednu šarži o 30 %.
Technologie kontinuální průtokové syntézy
Zavedení mikroreaktorů nebo reaktorů s pevným ložem pro dosažení kontinuální produkce aminokyselinové vazby a zkrácení cyklu syntézy. Například jistý podnik zkrátil dobu jednodávkové syntézy ze 72 hodin na 24 hodin pomocí technologie kontinuálního toku.
Zelený chemický proces
Ke snížení znečištění životního prostředí používejte rozpouštědla s nízkou toxicitou (jako je ethylacetát místo dichlormethanu) a katalyzátory (jako je enzymově katalyzovaná vazba). Například studie používala lipázou katalyzovanou vazbu ke snížení spotřeby rozpouštědla o 50 %.
Chemická syntézaIcatibantvyžaduje technologii syntézy peptidů v pevné fázi{0}}, která se zaměřuje na přesné zavedení nepřirozených aminokyselin, optimalizaci podmínek štěpení a inovaci procesů čištění.
Populární Tagy: icatibant, dodavatelé, výrobci, továrna, velkoobchod, nákup, cena, hromadné, na prodej