Goralatide

1. Validace modelu infarktu myokardu
Na zvířecích modelech infarktu myokardu (MI) je srdeční ochrany dosaženo inhibicí apoptózy buněk myokardu a podporou angiogeneze. Po podvázání koronární arterie u potkanů ​​může kontinuální intraperitoneální injekce golelatidu (0,5 mg/kg/d) po dobu 7 dnů zmenšit oblast infarktu o 28 % - 32 % a zvýšit ejekční frakci levé komory (LVEF) o 12 % až 15 %. Studie mechanismu ukázaly, že tato molekula inhibuje aktivitu kaspázy-3 a snižuje apoptózu kardiomyocytů aktivací dráhy PI3K/Akt; Současná upregulace exprese VEGF-A podporuje 40% -45% zvýšení CD31+vaskulární hustoty a zlepšuje perfuzi myokardu.

2. Inhibice srdeční fibrózy
V modelu srdeční remodelace vyvolané stresovým přetížením lze významně snížit fibrózu myokardu. Čtyři týdny po operaci aortální konstrikce u myší ukázalo Massonovo barvení v intervenční skupině (1 mg/kg/d) 55% -60% snížení ukládání kolagenu a 65% -70% snížení počtu - SMA pozitivních myofibroblastů. Jeho antifibrotický mechanismus zahrnuje inhibici signální dráhy TGF - 1/Smad3, snížení fosforylovaných hladin Smad3 o 70 % až 75 % a podporu exprese MMP-2/MMP-9, což urychluje degradaci extracelulární matrix.

1. model diabetické nefropatie
V modelu streptozotocinem (STZ) - indukované diabetické nefropatie galatid chrání renální funkce prostřednictvím proti-zánětlivých a antifibrózových mechanismů. Kontinuální intraperitoneální injekcegoralatid(0,3 mg/kg/d) po dobu 8 týdnů u potkanů ​​může snížit 24hodinovou rychlost vylučování bílkovin močí o 40 % až 45 % a hladinu kreatininu v krvi o 30 % až 35 %. Patologické vyšetření ukázalo 55% -60% pokles indexu glomerulární sklerózy a 60% -65% pokles oblasti intersticiální fibrózy. Jeho mechanismus účinku zahrnuje:

Protizánětlivé: Inhibuje dráhu NF -κ B a snižuje expresi TNF - a IL-6 v renální tkáni;
Antifibróza: Snižuje expresi CTGF a kolagenu IV a inhibuje epiteliální mezenchymální přechod (EMT).

2. Model unilaterální ureterální obstrukce (UUO).
V modelu renální intersticiální fibrózy indukované UUO může golelatid zmírnit renální tubulární poškození a fibrózu. Počínaje 7. dnem po chirurgickém zákroku byl potkanům intraperitoneálně injikován golelatid (0,5 mg/kg/den). Po 14 dnech se fibrotická oblast neprůchodné ledviny zmenšila o 50 % -55 % a infiltrace zánětlivých buněk (CD68+makrofágy) se snížila o 60 % -65 %. Studie mechanismu prokázaly, že golelatid inhibuje signální dráhu TGF - 1/Smad2/3, což vede k 65% až 70% snížení hladin fosforylovaného Smad2/3 a podporuje expresi Smad7 a vytváří negativní zpětnou vazbu.

1. Celovrstvý model kožního defektu
U krysího modelu kožních defektů v plné{0}}tloušťce golelatid urychluje hojení ran tím, že podporuje reepitelizaci a angiogenezi. Pooperační lokální aplikace golelatidu (0,1 mg/cm²) může zkrátit dobu uzavření rány o 40 % až 45 % a zvýšit míru opětovné epitelizace o 50 % až 55 %. Imunohistochemická analýza ukázala, že počet Ki-67 pozitivních keratinocytů v tkáni rány se zvýšil o 60 % -65 % a CD31+vaskulární hustota se zvýšila o 70 % -75 %. Mechanismus zahrnuje:

Podporujte migraci buněk: upregulujte expresi E-kadherinu a posilujte mezibuněčnou adhezi;
Angiogeneze: Aktivujte dráhu VEGFR2/ERK1/2, abyste podpořili tvorbu lumenu endoteliálních buněk.

2. model diabetu na nohou
V modelu plantárního vředu u myší s diabetem db/db může galatid zlepšit kvalitu hojení. Lokální injekce golelatidu (0,2 mg/cm²) po vytvoření vředu vedla k 60% -65% redukci plochy vředu a 40% -45% redukci tvorby jizev po 14 dnech. Studie mechanismu ukázaly, že golelatid podporuje normalizaci tkáně rány inhibicí signální dráhy TGF - 1/Smad3, čímž se snižuje poměr kolagenu I/III.

1. Model zánětlivého onemocnění střev
V modelu myší kolitidy indukované dextransulfátem sodným (DSS) snižuje golelatid zánět regulací diferenciace imunitních buněk. Perorální podávání Gorelatidu (5 mg/kg/den) během léčby DSS může snížit index aktivity onemocnění (DAI) o 50 % -55 % a míru zkrácení délky tlustého střeva o 40 % -45 %. Analýza průtokovou cytometrií ukázala, že podíl makrofágů M1 (CD11b+F4/80+iNOS+) ve tkáni tlustého střeva se snížil o 60 % -65 %, zatímco podíl makrofágů M2 (CD11b+F4/80+Arg1+) vzrostl o 55 % -60 %. Mechanismus zahrnuje inhibici fosforylace STAT1, podporu aktivace STAT6 a indukci polarizace makrofágů.

2. Model autoimunitní encefalomyelitidy (EAE).
Na myším modelu EAE může golelatid inhibovat zánět centrálního nervového systému. Počínaje 7. dnem po imunizaci MOG35-55 byla podávána intraperitoneální injekce golaglutidu (1 mg/kg/d). Po 21 dnech se klinické skóre snížilo o 55 % -60 % a oblast demyelinizace míchy se snížila o 60 % -65 %. Imunohistochemická analýza ukázala, že infiltrace CD4+T buněk do míšní tkáně se snížila o 65 % až 70 % a exprese IL-17A a IFN- byla snížena o 70 % až 75 %. Mechanismus zahrnuje inhibici diferenciace Th17 buněk a podporu tvorby Treg buněk.

1. model rakoviny prsu
V myším modelu rakoviny prsu 4T1 zesiluje gorelatid účinek chemoterapie inhibicí polarizace makrofágů spojených s nádorem (TAM). Počínaje 7. dnem po inokulaci 4T1 buňkami byla podávána intraperitoneální injekce golelatidu (2 mg/kg/d) v kombinaci s paclitaxelem (10 mg/kg). Po 21 dnech se objem nádoru zmenšil o 60 % -65 % a počet plicních metastáz se snížil o 70 % -75 %. Analýza průtokovou cytometrií ukázala, že podíl TAM typu M2 (CD11b+F4/80+CD206+) v nádorové tkáni poklesl o 65 % -70 %, zatímco podíl CD8+T buněk vzrostl o 55 % -60 %.

2. Model rakoviny plic
V myším modelu rakoviny plic LLC může golelatid zlepšit mikroprostředí nádoru. Počínaje 10. dnem po inokulaci LLC buňkami byla podávána intraperitoneální injekce golelatidu (1,5 mg/kg/d). Po 28 dnech dosáhla míra inhibice růstu nádoru 55 % -60 % a krevní cévy nádoru se normalizovaly (pokrytí okolních buněk se zvýšilo o 60 % -65 %). Studie mechanismu ukázaly, že golelatid snižuje prosakování cév nádoru a zvyšuje účinnost podávání chemoterapeutických léků inhibicí signální dráhy PDGF-BB/PDGFR.