Peptid kisspeptin-10

KP-10 je nejmenší aktivní fragment rodiny kisspeptinů s aminokyselinovou sekvencí Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, molekulovou hmotností přibližně 1320 Da a C-terminální RF amidovou skupinou jako hlavní doménou vázající receptor. Jeho receptor KISSSR (GPR54) je široce exprimován v klíčových metabolických orgánech, jako je centrální hypotalamus (arcuate nucleus, periventricular nucleus), pankreatické beta buňky, játra, bílá tuková tkáň (WAT), hnědá tuková tkáň (BAT), kosterní sval atd., což pokládá strukturální základ pro vícecílovou metabolickou regulaci.

Centrální distribuce: Kisspeptinové neurony (neurony KNDY) v hypotalamickém obloukovém nucleus koexprimují neuropeptid B (NKB) a dynorfin a sousedí s neurony NPY/AgRP (podporující chuť k jídlu) a POMC/ART (potlačující chuť k jídlu), které se přímo účastní regulace chuti k jídlu a energetické rovnováhy.
Periferní distribuce: KIS1R reguluje sekreci inzulínu v pankreatických beta buňkách; Jaterní KISSSR se účastní glukoneogeneze a syntézy lipidů; WAT/BAT KISSSR reguluje diferenciaci tuku, lipolýzu a termogenezi; KISSSR kosterního svalstva reguluje příjem glukózy a výdej energie.

KP-10 integruje metabolické signály prostřednictvím duální dráhy regulace centrálního nervového systému a přímého působení periferních orgánů, čímž tvoří metabolickou regulační síť "hypotalamu pankreatu jaterní tukové tkáně".
Centrální mechanismus: KP-10 se váže na hypotalamický KIS1R, aktivuje dráhu Gq/PLC/IP3/Ca²⁺, reguluje expresi neuropeptidů chuti k jídlu, jako je NPY, POMC, BDNF, a přijímá signály z leptinu, inzulínu a ghrelinu, spojuje energetický stav s reprodukční funkcí.

Periferní mechanismus:
Pankreas: aktivuje - buněčný KIS1R, na glukóze dependentní podporu sekrece inzulínu, neovlivňuje bazální inzulín a zabraňuje hypoglykémii.
Játra: regulují glukoneogenezi, syntézu glykogenu a metabolismus lipidů, inhibují syntézu tuků a podporují oxidaci mastných kyselin.
Tuková tkáň: inhibuje WAT adipogenezi a podporuje lipolýzu; Aktivujte generování tepla BAT (upregulujte UCP1 a PRDM16), abyste zvýšili spotřebu energie.
Kosterní sval: podporuje expresi přenašeče glukózy 4 (GLUT4), zvyšuje příjem a využití glukózy a zlepšuje citlivost na inzulín.

KP-10 je fyziologický inzulinotropní peptid, který přímo aktivuje pankreatické beta buňky KIS1R a podporuje uvolňování inzulínu pouze během hyperglykémie bez ovlivnění bazálních hladin inzulínu. Jeho bezpečnost je výrazně lepší než u tradičních sekretagogů.
Účinek: In vitro experimenty na lidských/krysích pankreatických ostrůvcích ukázaly, že 100 nM KP-10 může zvýšit glukózou stimulovanou sekreci inzulínu (GSIS) o 50 % až 80 % v závislosti na koncentraci; Experimenty in vivo na opicích rhesus potvrdily, že intravenózní injekce KP-10 (1 nmol/kg) zvyšuje postprandiální maximum inzulínu o 40 % a snižuje plochu pod křivkou krevní glukózy (AUC) o 25 %.

Molekulární mechanismus: KP-10 → KISSSR → aktivace proteinu Gq → aktivace PLC → generace IP3 → uvolnění Ca ² ⁺ endoplazmatického retikula → zvýšení koncentrace intracelulárního Ca ² ⁺ → aktivace PKC → exocytóza inzulínových granulí; Současně upregulujte - buněčnou expresi GLUT2, zvyšte vychytávání glukózy a dále podporujte GSIS.
Výhody: Závislost na glukóze, extrémně nízké riziko hypoglykémie; Dlouhodobé užívání nezpůsobuje vyčerpání beta buněk,-nesnižuje sekreci inzulínu; Synergický s GLP-1 pro zvýšení inzulinotropního účinku.

KP-10 nepřímo zlepšuje citlivost na inzulín, reguluje metabolismus glukózy v játrech, snižuje endogenní produkci glukózy a snižuje hladinu glukózy v krvi nalačno přímým působením na jaterní buňky KIS1R+.
Účinek: Myším s inzulínovou rezistencí indukovanou stravou s vysokým obsahem tuku byl intraperitoneálně injikován KP-10 (1 μg/kg/den, 4 týdny). Exprese klíčových enzymů jaterní glukoneogeneze (PEPCK, G6Pase) se snížila o 30 % -50 %, aktivita glykogensyntázy (GS) se zvýšila o 40 %, glykémie nalačno se snížila o 1,5-2,0 mmol/l a významně se zlepšila glukózová tolerance.

Molekulární mechanismus: Aktivace KIS1R v jaterních buňkách → Aktivace dráhy AMPK → Inhibice signalizace CREB/PGC-1 → Downregulace transkripce genu glukoneogeneze; Současné posílení inzulínové signalizace (Akt fosforylace) → podpora syntézy glykogenu a inhibice rozkladu glykogenu.

KP-10 je nový cíl pro inzulinovou senzibilizaci u diabetu 2. typu podporou exprese GLUT4 a membránové translokace v kosterním svalu, zvýšením příjmu glukózy a oxidací a snížením inzulinové rezistence.
Účinek: Knockout KISS1R snižuje expresi GLUT4 v kosterním svalstvu myší o 40 % a příjem glukózy o 35 %, což vede k těžké inzulínové rezistenci;

Doplnění KP-10 (1 μg/kg/den, 8 týdnů) může zvrátit výše uvedené abnormality, obnovit expresi GLUT4 na úroveň divokého typu a zvýšit vychytávání glukózy zprostředkované inzulínem o 50 %.
Klinický význam: KP-10 (1 μg/kg/den, 12 týdnů) byl podáván subkutánně pacientům s diabetem 2. typu (BMI 25-30 kg/m²), index inzulinové rezistence (HOMA-IR) byl snížen o 30 %, glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) byl snížen a přírůstek hmotnosti nebyl snížen o -0,8 % riziko -0,5 %

KP-10 může inhibovat buněčnou apoptózu, snížit zánět ostrůvků, zlepšit mikrocirkulaci slinivky břišní, chránit endogenní funkci ostrůvků a zpomalit progresi diabetu; Zároveň dokáže snížit oxidační stres a zlepšit cévní komplikace diabetu.
Účinek: U myší s diabetem vyvolaným streptozotocinem (STZ) se po 4 týdnech intervence KP-10 snížila rychlost apoptózy pankreatických buněk o 50 %, exprese pankreatických zánětlivých faktorů (TNF-, IL-6) se snížila o 40 % a hladina inzulinu v séru se zvýšila o 30 %.

Mechanismus: Aktivace KISSSR → aktivace dráhy PI3K/Akt → inhibice signálu apoptózy kaspázy-3/9; Současně upregulovat expresi antioxidačních enzymů (SOD, GSH Px) a zmírnit poškození beta buněk zprostředkované reaktivními formami kyslíku (ROS).

KP-10 je přirozený peptid proti obezitě, který přímo působí na WAT ​​KISSSR, inhibuje diferenciaci adipocytů a syntézu lipidů, podporuje odbourávání tuku, snižuje hromadění tuku a snižuje tělesnou hmotnost a procento tuku.
Účinek: In vitro experimenty s 3T3-L1 adipocyty ukázaly, že 100nM KP-10 může inhibovat diferenciaci adipocytů o 40 % a snížit obsah lipidů o 50 %; Obézní myši na dietě s vysokým obsahem tuků byly intervenovány KP-10 po dobu 8 týdnů (1 μg/kg/den), což vedlo ke ztrátě hmotnosti 8 % -12 %, 30% snížení hmotnosti nadvarlete a 20% -30% snížení sérových triglyceridů (TG) a celkového cholesterolu (TC).

Molekulární mechanismus:
Inhibice produkce tuku: Aktivace KISSSR → Aktivace dráhy AMPK → Inhibice transkripčního faktoru syntézy tuku SREBP-1c/PPAR → Downregulace exprese syntázy mastných kyselin (FAS) a acetyl CoA karboxylázy (ACC) → Snížená syntéza lipidů.
Podpora odbourávání tuků: Aktivace KISSSR → Aktivace dráhy cAMP PKA → Fosforylace hormonálně senzitivní lipázy (HSL) a adipózní triglyceridové lipázy (ATGL) → Zvýšená lipolýza → Zvýšené uvolňování volných mastných kyselin (FFA) pro dodávku energie nebo transport do jater k oxidaci.

KP-10 aktivuje BAT KISSSR, upreguluje expresi klíčových termogenních proteinů UCP1 a PRDM16, podporuje termogenezi bez chvění, zvyšuje energetický výdej a snižuje riziko obezity. Je to nový cíl pro „spalování tuků“.
Účinek: Knockout KISS1R u myší snižuje expresi BAT UCP1 o 50 %, snižuje termogenezi o 40 % a zvyšuje riziko obezity;

Doplnění KP-10 může zvrátit abnormality exprese UCP1, zvýšit termogenní aktivitu BAT o 60 %, zvýšit výdej energie o 25 % a významně snížit obezitu způsobenou dietou s vysokým obsahem tuků.
Mechanismus: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ dráha → příliv Ca ² ⁺ → aktivace signálu CREB/PGC-1 → upregulace transkripce UCP1 a PRDM16 → zesílená mitochondriální termogeneze v BAT.