Opiorfinový peptid

Opiorphin má rychlý a silný analgetický účinek na bolest pooperační incize, mechanickou traumatickou bolest a bolest při akutním zánětu. Účinkuje rychle (5-10 minut), trvá dlouho (2-3 hodiny) a nemá respirační depresi, gastrointestinální reakce ani riziko závislosti. Je to ideální alternativa k tradičním opioidům.

Výsledky pokusu na zvířatech: Experiment s horkou plotnou na myších ukázal, že po intraventrikulární injekci opiorphinu (5 μg/kg) se práh bolesti zvýšil o 200 % a analgetický účinek byl 6krát vyšší než u morfinu; V modelu bolesti pooperační incizí u potkanů ​​snížila subkutánní injekce opiorphinu (10 μg/kg) skóre bolesti o 70 %, což bylo lepší než fentanyl (50 %), a nedošlo k žádnému snížení dechové frekvence.
Preclinical advantages: intolerance - continuous administration for 14 days without diminishing analgesic effect (morphine requires a 3-fold increase); No physical dependence - no withdrawal symptoms (such as restlessness, tremors, vomiting) after discontinuation of medication; Wide range of safe doses - the difference between effective dose (1-10 μ g/kg) and toxic dose (>1000 μg/kg) je velký a bezpečnostní faktor je vysoký.

Chronická zánětlivá bolest (jako je osteoartritida a revmatoidní artritida) je doprovázena přetrvávajícím zánětem, hyperalgezií a centrální senzibilizací. Tradiční nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) mají omezenou účinnost a dlouhodobé- užívání může poškodit játra a ledviny. Opioidy jsou také náchylné k závislosti.Opiorfinový peptidblokuje začarovaný kruh zánětlivé bolesti prostřednictvím duální analgezie a proti{0}}zánětlivých účinků, díky čemuž je dlouhodobé-používání bezpečné a efektivní.

Účinek: V modelu adjuvantní artritidy u potkanů ​​snížil opiorphin (10 μg/kg/den, 4 týdny) otoky kloubů o 50 %, zánětlivé faktory (TNF - , IL-6) o 40 % a přecitlivělost na bolest byla zcela zvrácena; Experimenty in vitro ukázaly, že opiorphin inhibuje uvolňování zánětlivých cytokinů z makrofágů s protizánětlivou účinností podobnou dexamethasonu, ale bez hormonálních vedlejších účinků.
Mechanismus: Inhibice NEP/APN → Zvýšení endorfinové analgezie → Současná inhibice zánětlivé dráhy NF -κ B → Snížení uvolňování zánětlivých cytokinů → Blokování hyperalgezie zprostředkované zánětem → Dlouhodobá úleva od chronické bolesti.

Neuropatická bolest (jako je neuralgie trojklaného nervu, diabetická periferní neuropatie a chemoterapeutická neuralgie) je odolná vůči tradičním analgetikům a mechanismus je komplexní (poranění nervů, ektopický výboj, centrální senzibilizace a aktivace gliových buněk). V klinické praxi je nedostatek bezpečných a účinných léků. Opiorphin účinně zmírňuje refrakterní neuropatickou bolest posílením endogenní analgezie, inhibicí abnormálních nervových výbojů a snížením neurozánětu s efektivní mírou 70 % -80 %.

Pokus na zvířatech: Model ligace sedacího nervu u potkana (chronická kompresivní neuropatická bolest), opiorphin (5 μg/kg, dvakrát denně, 2 týdny) práh mechanické bolesti zvýšen o 150 %, tepelná hypersenzitivita byla zcela obrácena a účinek přetrvával do 1 týdne po vysazení léku; V modelu neuropatické bolesti vyvolané chemoterapií opiorphin zabraňuje neuropatické bolesti, aniž by ovlivnil protinádorový účinek chemoterapeutických léků.
Klinický význam: vyplňte prázdné místo v léčbě neuropatické bolesti. Nemá odolnost vůči lékům, není závislý a lze jej používat dlouhodobě. Je vhodný pro dlouhodobou-zvládání chronické refrakterní bolesti, jako je diabetická neuralgie a postherpetická neuralgie.

Viscerální bolest (jako jsou gastrointestinální křeče, dysmenorea a rakovinová viscerální bolest) je lokalizována neurčitě, doprovázena emoční úzkostí a je citlivá na opioidní drogy, ale má sklon k závislosti. Opiorphin účinně zmírňuje viscerální bolest prostřednictvím centrální analgezie, relaxace viscerálního hladkého svalstva a emocionálního uklidnění, zvláště vhodný pro dlouhodobé scénáře úlevy od bolesti, jako je dysmenorea a rakovinová bolest břicha.

Účinek: V testu svíjení myší kyselinou octovou (model viscerální bolesti) snížil opiorphin (2,5 μg/kg) počet svíjejících se pohybů o 80 % a jeho analgetický účinek byl lepší než u morfinu (60 %); Klinická studie primární dysmenorey u žen (fáze I) zahrnovala sublingvální podávání pastilek Opiorphin (500 μg), které vedlo k 90% úlevě od bolesti během 30 minut a trvalo 4–6 hodin bez jakýchkoli vedlejších účinků, jako je nevolnost nebo závratě.

Chronická bolest je často doprovázena depresí, která bolest zhoršuje a tvoří začarovaný kruh.Opiorfinový peptidúčinně zmírňuje depresivní chování a zlepšuje bolest inhibicí NEP/APN, zvýšením endorfinů a zvýšením hladin 5-hydroxytryptaminu a dopaminu v prefrontálním kortexu, čímž se dosáhne dvojího přínosu „analgezie+antidepresiva“.

Experiment na zvířatech: Myší model chronické nepředvídatelné stresové deprese, opiorphin (5 μg/kg/den, 3 týdny) snížil nucenou nehybnost plavání o 50 %, zvýšil preferenci cukerné vody o 40 % (zmírnění ztráty potěšení), zvýšil hladiny 5-hydroxytryptaminu v prefrontálním kortexu o 60 %, s podobným účinkem jako fluoxetin (1 týden vs. rychleji).
Mechanismus: Endorfiny nepřímo aktivují μ - opioidní receptory → podporují uvolňování serotoninu a dopaminu → inhibují nadměrnou aktivaci osy hypotalamus hypofýza nadledvinky (HPA) → snižují hladiny kortizolu → zmírňují deprese a úzkosti.

V moderní společnosti převládá chronický stres a úzkost a tradiční léky proti úzkosti (jako jsou benzodiazepiny) jsou náchylné k závislosti, ospalosti a kognitivním poruchám. Opiorphin může bezpečně zmírnit úzkost bez vedlejších účinků závislosti nebo ospalosti regulací centrálních neurotransmiterů, inhibicí nadměrné aktivace osy HPA a posílením endogenního sedativního systému.
Účinek: V experimentu se zvýšeným křížovým bludištěm u myší (model úzkosti) prodloužil opiorphin (5 μg/kg) dobu setrvání v otevřené paži o 100 % a významně snížil úzkostné chování; U myší s chronickým stresem snížil Opiorphin hladiny kortizolu v plazmě o 40 % a zlepšil stresem-vyvolané chování a sníženou chuť k jídlu.

Dlouhodobý chronický stres vede k poškození nervů, potlačení imunity a metabolickým poruchám. Opiorphin zvyšuje odolnost těla vůči stresu a předchází chronickým{1}}onemocněním souvisejícím se stresem tím, že inhibuje aktivaci nadměrného stresu, snižuje neurozánět a chrání neurony.
Mechanismus: Inhibice NEP/APN → Posílení endorfinů → Inhibice osy HPA → Snížení kortizolu → Snížení neurozánětlivých faktorů → Ochrana hipokampálních neuronů → Zlepšení stresem-indukovaného učení a poklesu paměti.

Opiorfinový peptidreguluje imunitní systém obousměrně inhibicí uvolňování zánětlivých faktorů, reguluje aktivitu imunitních buněk a zvyšuje expresi proti-zánětlivých faktorů. Tlumí zánět při nadměrném zánětu a zvyšuje obranyschopnost při imunitní nedostatečnosti, proto je vhodný jako adjuvantní terapie autoimunitních onemocnění a chronických zánětů.
Účinek: Inhibice uvolňování TNF -, IL-6, IL-1 z makrofágů a mikroglií; Podporujte sekreci protizánětlivého faktoru IL-10; Zvyšte aktivitu přirozených zabíječů (NK) a zlepšujte antivirové a protinádorové imunitní schopnosti.

Chování zvířat, která olizují rány po zranění, je v podstatě použití opiorphinu ve slinách k úlevě od bolesti, proti-zánětlivým účinkům a urychlení hojení. Opiorphin významně zkracuje dobu hojení ran a zmírňuje bolest rány tím, že inhibuje bolest, snižuje lokální zánět, podporuje proliferaci fibroblastů a urychluje syntézu kolagenu.
Účinek: V modelu incize krysí kůže lokální aplikace Opiorphin gelu (0,1 %) zkrátila dobu hojení o 20 %, snížila zánět rány a tvorbu jizev; Mechanismus spočívá v podpoře angiogeneze, urychlení migrace epiteliálních buněk a inhibici uvolňování zánětlivých faktorů.

Během vysazení opioidních drog (morfinu, heroinu) a závislosti na alkoholu funguje endogenní opioidní systém špatně, což vede k silné bolesti, úzkosti, depresi, nespavosti a dalším abstinenčním příznakům. Opiorphin významně snižuje abstinenční příznaky a snižuje míru recidivy zvýšením aktivity endogenního opioidního systému, zmírněním bolesti z vysazení, zlepšením úzkosti a deprese.
Účinek: V abstinenčním modelu u potkanů ​​závislých na morfinu se opiorphin (10 μg/kg/den, 7 dní) abstinenční chování (třes, skákání, průjem) snížilo o 70 %, úzkost a deprese se významně zlepšily a nevzniklo riziko vlastní závislosti.

Opiorphin se podílí na regulaci energetického metabolismu regulací centrálních neuropeptidů k ​​chuti k jídlu, zlepšuje citlivost na inzulín, podporuje rozklad tuků a má potenciální aplikační hodnotu u obezity a diabetu 2. typu.
Mechanismus: Zesílit endorfinovou signalizaci → inhibovat NPY neurony podporující chuť k jídlu, aktivovat POMC neurony potlačující chuť k jídlu → snížit krmení; Zlepšit citlivost kosterního svalstva na inzulín → podpořit vychytávání glukózy → snížit hladinu cukru v krvi; Podporujte odbourávání tuku → snižte hromadění tuku.